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SLE合併新型隱球菌腦膜炎,警惕危險的和平鴿

SLE不容忽視的顱內感染。

作者丨陳新鵬 深圳市福田區風濕病專科醫院

我們先從一個病例講起

患者,女,29歲,因「反覆發熱3月,浮腫2月余,再發加重2天。」入院。患者3月前無明顯誘因下出現咽痛不適,伴有低熱,在外院就診,查白細胞及血小板偏低。2月余前再次出現發熱,伴有顏面水腫及雙下肢水腫、活動後胸悶不適,在外院查白細胞、血小板低、抗核抗體(ANA)、抗ds-DNA等陽性,24小時尿蛋白:4638mg/L,補體C3、C4明顯低,低蛋白血症,考慮「系統性紅斑狼瘡」轉我院。

入我院進一步查血常規白細胞(WBC)3.87X1099/L,紅細胞沉降率(ESR)88mm/H,白蛋白(ALB) 15.2g/L,總膽固醇(CHOL) 6.9mmol/L, C3 0.41g/L,C4 0.06g/L,ANA、抗雙鏈DNA抗體、抗核糖核蛋白抗體、抗SSA、抗SSB抗體陽性,查腎穿示V型,診斷系統性紅斑狼瘡 狼瘡腎炎 血液系統受損,給予激素、羥氯喹(HCQ)、霉酚酸酯(MMF)及環孢素調節免疫治療,糾正低蛋白血症,利尿消腫等治療,癥狀好轉,複查白細胞、血小板、尿蛋白等改善。

1周前,患者外頒布灣。2天前患者關門後出現咽痛、發熱,伴有咳嗽,無咳痰,再次出現全身浮腫,活動後氣促,精神睡眠差,再次入住我院。

入院查體:體溫(T)36.2℃, 脈搏(P)112次/分,呼吸(R)20次/分,血壓(BP)87/58mmHg,神清疲倦,顏面無皮疹,蒼白面容,眼瞼浮腫明顯,淋巴結未觸及。咽充血明顯,扁桃體II度腫大,雙肺呼吸音粗,未聞及乾濕性囉音。HR(心率)112次/分,律齊,未聞及病理性雜音。腹膨隆,全腹無壓痛及反跳痛,移動性濁音可疑陽性。雙膝、雙肩關節S-T+,活動稍受限,四肢肌力V-,肌張力對稱正常。雙下肢輕度水腫。病理征陰性。門診查血常規WBC 10.3X109/L,中性粒細胞計數(NEUT) 90.9%,超敏C-反應蛋白(hsCRP) 82mg/L。

入院後初考慮急性呼吸道感染,先後給予頭孢呱酮他唑巴坦鈉、環丙沙星等治療,患者仍反覆發熱,住院期間漸出現頭痛、頸痛,全身肌肉酸痛,覺噁心明顯,嘔吐兩次,非噴射性,給予行腰椎穿刺術,腦脊液檢查墨汁染色新型隱球菌(+)。血培養示真菌感染,新型隱球菌可能性大(見下圖1、2)。診斷明確,在感染專科協助下給予抗真菌治療,病情漸控制,複查腰穿腦脊液檢查未發現隱球菌,好轉出院,門診隨診。

圖1:血培養塗片

圖2:墨汁染色

什麼是新型隱球菌腦膜炎?

新型隱球菌腦膜炎(cryptococcal meningitis,CM) 是一種中樞神經系統感染性疾病,是SLE少見卻又危及生命的併發症,該病病死率高,預後差,須引起臨床醫生重視。

新型隱球菌又名溶組織酵母菌,在組織液中呈較大球形,直徑為5~20μm,因菌體周圍有肥厚的莢膜,折光性強,一般染料不易著色,難以被發現,故稱隱球菌。

本菌是鴿類、牛乳、水果等的腐生菌,也可存在於人類口腔中,多為外源性感染途徑。對人類而言,它通常屬於機會致病菌,呼吸道為主要入侵途徑,可引起隱球菌肺炎。

該菌亦可由破損的皮膚及腸道侵入人體,當機體免疫功能下降時可經血行播散至全身,尤其是中樞神經系統,引起腦膜炎、腦炎、腦肉芽腫等疾病,死亡率高達25%。

SLE為何如此備受感染「青睞」?

系統性紅斑狼瘡(SLE)特別是接受免疫抑製劑治療的患者易患機會菌感染,這是因為SLE 的主要治療藥物是糖皮質激素和免疫抑製劑,長期應用這一類藥物會加重細胞免疫和體液免疫的缺陷,抑製單核吞噬細胞的抗原提呈和吞噬功能,使機體抵禦感染的能力降低。而且本身疾病造成的免疫功能受損及紊亂也起很大作用,特別是細胞免疫功能。

Tsokos報導了SLE病人中CD8抑製性T細胞和自然殺傷細胞的數量明顯減少,而這些細胞在針對隱球菌感染最初的免疫反應中起著重要作用。

隱球菌感染常侵犯中樞神經系統的原因主要有以下幾點:

①CSF中缺乏正常血清中存在的可溶性抗隱球菌因子;

②CSF中缺乏補體激活系統,從而造成炎症反應輕微;

③CSF中高濃度多巴胺有利於隱球菌生長。

感染確診困難成為SLE的「隱形殺手」

機會菌感染在SLE患者中較常發生但確診較困難,尤其是接受大劑量激素等免疫抑製劑治療的患者。

Hellmann DB在1987年報導,只有20%的SLE伴機會菌感染的病人在死亡前得到診斷。

1999年上海仁濟醫院鮑春德等複習有關係統性紅斑狼瘡合併隱球菌腦膜炎病案報導,從腦膜炎的臨床表現出現到確診所需時間1~20周不等,平均6周。

其中確診所需時間4周以上的達10例(佔56%),影響早期診斷的原因主要是這些感染的臨床表現較輕微或非特異性、且病情進展緩慢、特別是易誤診為本身SLE病情的活動或加重,另外激素的應用也掩蓋了相應的腦膜刺激等癥狀。

當然隨著臨床醫生對這個病的認識,及時診斷這方面已有明顯提升,但因為SLE和感染治療矛盾的存在,SLE患者使用糖皮質激素及免疫抑製劑治療導致感染的風險明顯升高,而在確診新型隱球菌腦膜炎後,治療的重點應放在抗感染方面。而SLE 的治療又不得不同時兼顧,所以臨床醫生常在激素的用量和免疫抑製劑的選擇上面臨極大挑戰。

如何及時確診新型隱球菌腦膜炎?

新型隱球菌腦膜炎臨床癥狀以顱內壓增高和腦膜刺激征最為常見,常合併發熱,且抗生素及加強免疫抑製治療效果欠佳,腦脊液檢查也可出現異常,但明確診斷有賴於腦脊液培養和血液培養中找到新型隱球菌。

但神經精神癥狀、發熱等往往也是SLE的常見表現,故這些病人易被誤診為中樞狼瘡,臨床還須注意與化膿性腦膜炎、結核性腦膜炎等鑒別。

診斷要點

01

慢性或亞急性起病;

02

病程中出現發熱,不能用SLE活動來解釋;

03

有頭痛、神經精神癥狀或腦膜刺激征等臨床表現;

04

CSF生化提示感染性變化;

05

CSF塗片或真菌培養發現隱球菌。

在不同時期如何選擇合理的治療方案?

目前世界衛生組織推薦的治療方案

◎誘導期2 周,兩性黴素B 去氧膽酸鹽0.7~ 1mg/(kg·d)+氟胞嘧啶100mg/(kg·d) ;

◎鞏固期8 周,氟康唑400~800mg/d ;

◎維持期,氟康唑200mg/d。

◎改善預後的關鍵在及時的診斷,儘早、足量、足療程的用藥。

綜上所述

SLE合併新型隱球菌腦膜炎相對少見,但一旦合併存在,病情常比較危重。在臨床診療中,當SLE 患者出現中樞神經系統病變時,除考慮狼瘡腦病,還要警惕顱內感染的可能。

參考文獻:

[1] 鮑春德,季巨集,顧越英,陳順樂. 系統性紅斑狼瘡合併隱球菌腦膜炎(附二例報導及文獻複習)[J]. 中華風濕病學雜誌, 1999,1(1).

[2] 陳 盼,孫 飛,朱 劍,張江林. 系統性紅斑狼瘡並發新型隱球菌腦膜炎1 例報導[J]. 解放軍醫學院學報,2017,38(4):345-348.

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