《Cell》：神奇！維生素D或可治療糖尿病！

2型糖尿病（T2D）進展的主要原因是炎性應激和胰島素抵抗引起的b細胞功能障礙。然而，防止糖尿病患者的b細胞耗竭是治療的主要挑戰。研究人員明確了維生素D受體（VDR）是炎症和b細胞存活的關鍵調節劑。溴代域蛋白BRD7和BRD9替代識別VDR中的乙醯化賴氨酸。

機制上，配體促進VDR與PBAF的結合，從而影響染色質可及性和增強全基因組變化，導致抗炎反應的發生。在小鼠T2D模型中，BRD9的抑製作用可促進PBAF-VDR締合以恢復b細胞功能並改善高血糖症。這些研究揭示了先前未發現的支持b細胞存活的VDR依賴性轉錄程式，並將VDR-PBAF / BAF關聯鑒定為潛在T2D的治療靶點。

2型糖尿病（T2D）的發病率預計在未來幾十年內基本持續高發水準。由胰島素抵抗引發的b細胞功能障礙導致胰島素分泌缺陷，內質網應激，最終引起b細胞丟失和疾病進展。雖然許多治療方法被用來對抗高血糖症，但很少治療可直接靶向b細胞。因此，對疾病進展的長期控制仍然是一個持續的挑戰。

越來越多的證據顯示糖尿病與炎症的相關性。儘管維生素D因其在骨穩態中的作用而廣為人知，但由於其抗炎症作用，將維生素D和維生素D受體（VDR）與1型和2型糖尿病聯繫起來，流行病學和人類遺傳學研究表明其在糖尿病中具有潛在的治療作用。

實際上，維生素D補充劑據稱通過抑製自身免疫反轉來逆轉T1D嚙齒動物模型中的許多糖尿病的表型。然而，2型糖尿病患者（或嚙齒動物）的治療益處尚待確定。同時VDR如何對信號作出反應並在染色質水準上啟動下遊轉錄級聯在很大程度上是個謎。

VDR對胰島B細胞的穩定性至關重要

含溴結構域的蛋白質7（BRD7）和9（BRD9）是多種細胞核和細胞質密切相關的蛋白質家族，其能夠識別乙醯化賴氨酸。有趣的是，BRD9最近被確定為SWI / SNF（BAF）複合物的核心組分，而BRD7屬於另一種染色質重塑複合物PBAF的組成成分。

研究人員將BAF-BRD9和PBAF-BRD7之間的平衡確定為VDR驅動的抗炎症的關鍵決定因素。該研究團隊的研究結果揭示了VDR轉錄反應對錶觀遺傳調節，通過VDR的翻譯後修飾以及其溴代域讀取之間的平衡證明了糖尿病治療中中增強VDR信號傳導對減少胰島素抵抗的潛力。

鈣+iBRD9聯合治療能夠明顯降低小鼠血糖

雖然旨在改善B細胞功能的多種療法仍處於臨床或正在開發中，但對慢性應激誘導的b細胞損傷對糖尿病的長期治療效果仍構成嚴重挑戰。 通過研究BAF和PBAF複合物對VDR的共同調節作用。

研究人員發現了一種不尋常的治療策略，通過在b細胞中持續激活受體來抑製炎症反應。 由於這是b細胞限制慢性炎症的自然生理機制，因此，利用VDR和其配體的乙醯化作用提供了安全治療T2D的新方法。

參看文獻：

Zong Wei, Eiji Yoshihara, Nanhai He,Ruth T. Vitamin D Switches BAF Complexes to Protect b Cells

（轉化醫學網360zhyx.com）