一、病史簡介
男性，39歲，上海人，2018-11-28入住中山醫院感染病科。
主訴：反覆咳嗽咳痰20餘天。
現病史：
2018-11-06 無明顯誘因下出現咳嗽咳痰，咳嗽較為劇烈，黃膿痰，量較多，伴輕度畏寒，無明顯發熱、寒戰，無胸悶、氣促。至社區醫院予感冒藥對症治療無明顯改善。
2018-11-11 當地查WBC 13.3*10^9/L，N% 81.8%，CRP 34.6mg/L，口服頭孢類藥物治療效果欠佳，並出現一次頭痛，較為劇烈，無明顯噁心嘔吐，無發熱。兩天后再次就診，改用阿奇黴素口服治療，但仍咳嗽，痰量較前減少。
2018-11-15 至某三級醫院門診查血 WBC 11.81*10^9/L，N 76%，X光示右下肺炎症（右下肺野可見片絮狀模糊影），予頭孢替安+左氧氟沙星抗感染治療9天。11-23複查血WBC 11.56*10^9/L，N 74.8%，CRP 0.95mg/L；查胸部CT示右肺上下葉肺炎，右肺下葉為著伴局部實變。11-24予拜復樂0.4g qd*2d。
2018-11-26 至三級醫院住院診治。複查血WBC 10.54*10^9/L，N 72.3%，CRP 8.8mg/L，PCT 0.02ng/ml；血隱球菌乳膠凝集試驗：陽性（1:320）；真菌（1-3）-β-D葡聚糖和GM試驗均陰性。考慮隱球菌感染可能，行腰椎穿刺術：腦脊液壓力125mmH2O，腦脊液常規、生化、免疫、抗酸桿菌和墨汁染色找隱球菌，均無異常發現。11-27予拜復樂 0.4g+氟康唑0.4g抗感染治療。因咳嗽劇烈，11-28為進一步診治轉至中山醫院感染病科。
既往史：體健。否認生食海鮮肉類、活禽寵物飼養史，否認接觸霉變物質、疫區駐留史。
二、入院檢查（2018-11-28）
【體格檢查】
T 36.7.0 ℃，P 72次/分，R 20 次/分，BP 113 /82 mmHg
神志清，皮膚鞏膜無黃染，右下肺呼吸音增粗，心臟未及雜音，雙下肢不腫。
【實驗室檢查】
血常規： WBC 9.49*10^9/L，N%：79.6%， HB 148g/L，PLT 334*10^9/L
炎症標誌物：PCT：0.02ng/ml，CRP 10.1mg/L，ESR 61mm/H；
尿糞常規、肝腎功能：均正常
腫瘤標誌物、凝血功能、甲狀腺功能（-）
自身抗體、免疫球蛋白、補體、細胞免疫：（-）
G試驗：陰性
隱球菌莢膜抗原：1：320
T-SPOT A/B ： 1/0
呼吸道九聯檢：陰性
血氣分析：PH 7.4， PaO2 74mmHg，PaCO2 44mmHg，SPO2 95%
【輔助檢查】
11-28 胸部CT：右下肺炎性病變
11-28 心臟彩超：未見明顯異常
三、臨床分析
患者中年男性，既往體健，急性病程，臨床表現主要為劇烈咳嗽，無發熱，實驗室檢查提示炎症標記物輕度升高，肺部影像學表現為右下葉炎症伴部分實變，多種抗菌藥物治療效果不佳，間隔5天胸部CT示肺部病灶無明顯變化，病原學檢查顯示血隱球菌莢膜抗原陽性（1:320）。疾病診斷考慮如下：
社區獲得性肺炎：患者有咳嗽，病初有黃痰，雖無發熱，但血WBC和中性粒細胞、CRP升高，胸部CT示右下肺炎症伴部分實變，因此社區肺炎首先考慮。社區肺炎常見病原體包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌，以及非典型病原體如肺炎支原體和衣原體等，但患者外院已使用頭孢類、喹諾酮類、大環內酯類藥物，咳嗽仍較劇烈，隨訪CT示肺部病灶無明顯變化，常見病原體引起的社區肺炎可能性小。
肺隱球菌感染：患者血隱球菌莢膜抗原兩次陽性，均為1:320，隱球菌感染可以成立。患者劇烈咳嗽，胸部CT示右下肺大片炎症伴實變，外院腦脊液檢查無異常發現，也無發熱等毒性癥狀，多種抗菌藥物（未使用抗真菌）治療效果不佳，因此可考慮肺隱球菌感染，本病常表現為多發甚至單髮結節，但少數病例可為肺片狀滲出和實變，經支氣管鏡或經皮穿刺肺活檢可明確診斷。
其他疾病：病程中毒性癥狀不明顯，胸部CT提示疾病進展較為緩慢，因此肺部病灶需要考慮其他低度毒力病原體如諾卡菌、非結核分枝桿菌（NTM）等引起的感染。此外，肺淋巴瘤或機化性肺炎等非感染性疾病也需要考慮。確診有賴於肺活檢進行相關病原學或組織病理學檢查。但鑒於患者目前已經有肺隱球菌感染較合理的解釋，因此這些疾病可暫不予考慮。
四、進一步檢查、診治過程和治療反應
2018-11-29 CT引導下經皮肺穿刺，活檢組織送病理、微生物培養和mNGS。並開始予氟康唑（大扶康）600mg qd 抗隱球菌治療。
2018-12-01 肺組織培養：新生隱球菌。
2018-12-01 肺組織病理：符合隱球菌感染。
2018-12-05 隱球菌葯敏結果（MIC）：兩性黴素B＜=0.5，氟康唑 4，伊曲康唑 0.25，伏立康唑 0.125
2018-12-06 肺組織（11-29採樣）mNGS回報：新生隱球菌，核酸序列數2924（因為是免費檢測標本，所以測試周期較長）
2018-12-07 抽血送氟康唑谷濃度送檢，12-11回報16.8mg/L。
2018-12-13 複查胸部CT：右肺上葉病灶較前增大，右下肺葉病灶與前相仿。抗真菌治療2周，效果不佳，是療程未到？繼續原方案治療還是是增加氟康唑劑量？聯合氟胞嘧啶？還是改為兩性黴素B？經與患者溝通後，考慮兩性黴素B療程長，副反應較多，患者及家屬存在較多顧慮，與患者反覆溝通後，結合患者隱球菌葯敏氟康唑MIC和氟康唑谷濃度，調整抗真菌方案為：氟康唑（大扶康）800mg qd+氟胞嘧啶1.5g qid。
2018-12-28 複查胸部CT：右肺上葉、右肺下葉病灶較前均明顯吸收。
2019-01-02 複查隱球菌莢膜抗原滴度 1：1280。01-03 因肺內病灶明顯吸收、咳嗽癥狀好轉，故囑出院，門診繼續氟康唑800mg +氟胞嘧啶1.5g qid治療。
2019-02-01 複查胸部CT示右肺病灶較前片明顯吸收。
2019-02-20 複查隱球菌夾膜抗原滴度：1：160，繼續氟康唑+氟胞嘧啶治療中。目前已無咳嗽，CRP 1.0mg/L，ESR 13mm/H。
治療後反應
五、最後診斷與診斷依據
最後診斷：肺隱球菌病
診斷依據：患者免疫功能正常的中年男性，急性起病，主要表現為劇烈咳嗽，全身毒性癥狀不明顯，炎症標記物（ESR和CRP）輕度升高，血隱球菌莢膜抗原陽性且滴度較高（1:160-1280)，經皮肺穿刺活檢病理顯示肉芽腫性病變，PAS、六胺銀(+)，符合隱球菌感染，組織培養為新生隱球菌，使用較大劑量氟康唑(800mg qd)聯合氟胞嘧啶治療後肺部病灶明顯吸收，故肺隱球菌病診斷成立。患者起病時伴有頭痛，外院行腰穿除外顱內受累，入院後未再頭痛，中樞神經系統累及無依據。
六、經驗與體會
肺隱球菌病是免疫抑製患者的常見感染，有報導其發病率可高達5%，而在免疫功能正常人群較為罕見，發病率僅為（0.4-0.9）/10萬。肺隱球菌感染的常見表現為肺部多髮結節病灶。對於單髮結節或者大片肺部炎症或實變表現者，臨床容易誤診漏診。中山醫院感染病科近3年收治了約100例免疫功能正常的肺隱球菌病，其中大葉性肺炎樣改變的佔到約1/3，提示本病在免疫功能正常人群中可能也並非罕見。對於肺部病變表現為實變，臨床毒性癥狀不明顯、炎症標記物正常或僅輕度升高，與肺炎病變範圍和嚴重程度不相匹配，尤其是病變進展較緩慢、常規抗感染治療效果不佳時，臨床醫生在鑒別診斷時應考慮到肺隱球菌病之可能性。
對於免疫功能正常患者的輕到中度肺隱球菌病，IDSA指南推薦使用氟康唑400mg qd，必要時可增加劑量。該患者入院後使用氟康唑600mg qd 的方案，但治療效果不佳，對繼續使用氟康唑治療是否有效產生了懷疑，欲調整方案為兩性黴素B+氟胞嘧啶，與患者充分溝通後患者及家屬對使用兩性黴素B存在很深的顧慮，故根據葯敏結果（氟康唑的MIC為4.0mg/L）和血液中氟康唑谷濃度較低（16.8mg/L） ，我們將氟康唑（大扶康）加大劑量至800mg qd，同時聯合氟胞嘧啶1.5g qid，獲得較滿意效果。故對於氟康唑治療效果不佳的肺隱球菌病，首先需考慮氟康唑劑量是否足夠？是否可選擇聯合氟胞嘧啶治療？同時建議盡量積極進行組織的真菌培養、葯敏試驗以及血液氟康唑濃度監測，以指導臨床準確選擇抗菌藥物品種和給藥劑量。
中國侵襲性真菌耐葯監測網（CHIF-NET）：2010-2014年收集的645株新生隱球菌氟康唑敏感率74.1%，劑量依賴敏感率16.3%，耐葯率為9.7%；伏立康唑敏感率為99.4%。因此在臨床治療肺隱球菌病的過程中，可能出現使用常規劑量效果不佳的情況，此時應考慮劑量依賴性菌株或耐葯菌株。根據葯敏結果，對於劑量依賴性菌株，建議增加氟康唑的劑量；對於耐葯菌株，可直接使用兩性黴素B。
指南不推薦將隱球菌莢膜抗原滴度作為評判療效和療程的參考依據。本例患者出院時肺部病灶明顯吸收，炎症標記物顯著下降，但莢膜抗原滴度反而明顯升高，我們評估後認為抗感染有效。繼續使用大劑量氟康唑聯合氟胞嘧啶治療，2個月後隨訪，莢膜抗原滴度出現下降。
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