Gastroenterology：利用整合到肝細胞癌基因組中的HBV DNA表達譜篩選T淋巴細胞進行免疫治療

肝細胞癌（HCC）常與乙型肝炎病毒（HBV）感染相關。HBV相關肝癌的癌細胞多含有HBV DNA片段，但這些片段不編碼完整的HBV抗原。研究者研究了這些整合的HBV DNA片段是否編碼T淋巴細胞識別的表位，以及是否可用於篩選HBV特異性T淋巴細胞受體（TCR），以用於免疫治療肝細胞癌。

基於免疫組化方法，採用實時定量熒光PCR擴增、基因測序和數字式單分子基因表達譜分析系統了HBV抗原陰性的肝癌細胞是否存在HBV mRNAs。然後用HBV特異性T淋巴細胞和T淋巴細胞受體樣抗體檢測了存在HBV mRNAs的肝癌細胞產生T淋巴細胞識別表位的能力。研究者分析了原發性肝癌患者的HBV 基因轉錄譜和2例肝移植後複發患者的肝癌轉移情況。利用HBV轉錄譜，研究者從自限性HBV感染者的TCR庫中篩選出了由檢測到的HBV mRNA編碼的HBV特異性T淋巴細胞受體。通過電穿孔的方式將mRNA注入T淋巴細胞內，使自體T淋巴細胞可以表達特定的TCR，然後，將這種TCR T淋巴細胞移植到由HBV導致的肝癌患者體內（1x104-10x106 TCR+T淋巴細胞/kg），每周1次，劑量逐漸增大，持續治療112 d或1年。監測指標包括患者的肝功能、血清細胞因子水準和標準血液參數。根據血清AFP水準和CT掃描轉移瘤評價抗腫瘤療效。

不表達全部HBV抗原的肝癌細胞含有短的HBV mRNAs，它編碼的表位可被HBV特異性T淋巴細胞識別並使之激活。對2例患者進行自體T淋巴細胞移植，成功表達了HBV DNA表位的特異性TCR，且無明顯不良反應。T淋巴細胞移植治療1年，沒有影響肝功能，其中1例患者的肺轉移病灶體積減小了5/6。

肝癌細胞中整合了短的HBV DNA片段，它編碼的表位可被T淋巴細胞識別並使之激活。這些細胞的HBV轉錄產物可以用於設計T淋巴細胞以個性化免疫治療更多HBV相關的肝癌患者。

文摘報導：吉林大學第一醫院 任天棋 牛俊奇

微信編輯：邢翔宇