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今日《細胞》重磅:刷新認知!癌細胞竟會放出「無人攻擊機」,遠程破壞免疫系統總部

▎學術經緯/報導

今天,頂尖學術期刊《細胞》上發表了一篇重量級的論文。來自加州大學舊金山分校(UCSF)的科學家們發現,我們現有關於癌症免疫療法的認知,很有可能是不完善的……

其實不用這些科學家提醒,我們就知道現在的免疫療法存在短板。「在黑色素瘤等最佳治療案例中,免疫檢查點抑製劑也只能對20%-30%的患者生效。在類似於攝護腺癌等其他癌症裡,緩解率只有個位數,」本研究的負責人Robert Blelloch教授說道:「這表明大部分患者(對免疫療法)沒有反應,我們想要知道為什麼。」

依照現有的疾病模型,免疫療法的一大核心在於PD-1/PD-L1。前者是免疫T細胞表面上的一類受體,後者則由癌細胞分泌。兩者結合之後,就會讓免疫T細胞偃旗息鼓,放任癌細胞生長。而現有的一類重磅免疫療法,便是抑製PD-1與PD-L1的結合,從而激活免疫T細胞,讓它們重新對癌細胞發起攻擊。

▲本研究負責人Robert Blelloch教授(圖片來源:UCSF)

然而正如上文中提到的那樣,大部分癌症患者對免疫療法並沒有反應。後續分析發現,這些患者體內,癌細胞表面的PD-L1水準往往極低。對於這個現象,科學家們做出了一個令人信服的解釋——由於PD-L1水準不足,針對PD-1/PD-L1的療法自然不會生效。

這個解釋錯了,而且可能錯得離譜。

在這項發表在《細胞》的研究中,科學家們決定重新檢驗這一疾病模型。和先前很多人一樣,他們發現那些難治的癌症病例中,癌細胞表面的PD-L1蛋白水準極低。這看起來和其他研究沒有什麼兩樣。然而進一步的分析則表明,事情沒有這麼簡單——研究人員們也發現,在這些癌細胞內,編碼PD-L1的mRNA水準極高,表明這些癌細胞正在源源不斷地生產PD-L1,來抑製免疫細胞活性。

那麼這些被癌細胞大量生產出來的PD-L1,究竟跑到哪兒去了?

▲一些難治的癌症細胞裡,PD-L1的mRNA水準(左)與蛋白質水準(右)不成比例(圖片來源:《細胞》)

答案令人驚訝!原來,癌細胞在生產完大量PD-L1後,會把這些免疫抑製性分子裝進「外泌體」。外泌體就好像是癌細胞釋放的無人機一樣,離開癌細胞後會進入血液循環,最終抵達淋巴結。而淋巴結恰恰是免疫細胞被激活的場所!

換句話說,這些難治的癌細胞已經不滿足於在抗癌第一線與免疫細胞鬥智鬥勇。它們直接對免疫系統總部發起「斬首行動」,從源頭對免疫細胞的活性進行破壞!

▲許多PD-L1通過外泌體走遍全身(圖片來源:《細胞》)

而接下來一系列精心設計的實驗,完美證實外泌體就是免疫療法失效的關鍵。

首先,研究人員們獲得了一種免疫療法不起效的攝護腺癌小鼠模型。當他們把這些攝護腺癌細胞注射到健康小鼠體內後,馬上觀察到了腫瘤的快速生長。然而當科學家們利用CRISPR基因編輯技術,刪除了兩條和外泌體生產有關的基因後,注射入小鼠體內的癌細胞就無法形成腫瘤。也就是說,儘管癌細胞本身還是能合成大量PD-L1,但只要無法通過外泌體將PD-L1運往身體各處,小鼠的免疫系統就不會受到抑製。癌細胞也會很快被免疫系統清除。

隨後,研究人員們又做了進一步實驗。先前我們提到,那些由於CRISPR基因編輯而失去外泌體生產能力的癌細胞,無法在小鼠體內形成腫瘤。然而,只要同時注射帶有PD-L1的外泌體,就會限制免疫系統的活性。原本會很快被清除的癌細胞,也能就此在體內落地生根,形成腫瘤。

▲小鼠模型中,抑製外泌體形成,或是抑製PD-L1,都會縮小腫瘤(左),延長小鼠的生存期(右)(圖片來源:《細胞》)

在結直腸癌的小鼠模型中,研究人員們觀察到了類似的現象。在這些小鼠中,存在兩類PD-L1,一類存在於癌細胞表面,他們能被現有的免疫療法所抑製;另一類則是存在於外泌體中,免疫療法對它們不起效。倘若使用組合療法,同時抑製PD-L1,並阻止外泌體的生成,就能讓小鼠活得更久。

「從兩類不同的癌症模型中獲得的數據帶來了一種全新的治療方法。無論是否與現有的免疫檢查點抑製劑進行組合,只要抑製外泌體裡的PD-L1釋放,就有望克服大部分患者對免疫療法無反應的現象。」 Blelloch教授評論道。

▲本研究的圖示(圖片來源:《細胞》)

除了創新療法之外,這項研究還有望帶來癌症疫苗!研究人員們指出,既然無法形成外泌體的癌細胞無法抑製免疫系統,它們在體內就會被免疫系統主動攻擊。而這些免疫反應可能讓免疫系統「形成記憶」,對同樣的癌細胞產生免疫力。

動物實驗也證明了這一設想的可行性。科學家們首先在小鼠體內植入了經過CRISPR基因編輯,無法產生外泌體的癌細胞。90天后,研究人員們又植入了帶有同樣遺傳背景,沒有經過編輯的普通癌細胞。原本,這些癌細胞會迅速在小鼠體內形成腫瘤。然而經過前一批癌細胞的訓練後,免疫系統已經學會了如何識別這些異物,立即做出反應,對它們進行清除。

「免疫系統在接觸到無法生成外泌體PD-L1的癌細胞後,形成了抗腫瘤的記憶。只要免疫系統有這種記憶,就不會再受到此類PD-L1的影響。」 Blelloch教授補充道。

相關閱讀:《自然》子刊:難怪癌症那麼難治!科學家發現化療竟會促進癌症轉移?(圖片來源:123RF)

這項研究給我們帶來了關於免疫療法的全新洞見,也揭示了過去我們對癌症免疫療法的認知有多麼不足。目前在臨床上,尚沒有針對外泌體PD-L1的療法。考慮到外泌體在抑製免疫療法中的重要意義,將來,它有望成為研究人員們的關注熱點。我們期待這一發現能夠帶來更多抗癌療法,造福全球病患!

參考資料:

[1] Mauro Poggio et al., (2019), Suppression of Exosomal PD-L1 Induces Systemic Anti-tumor Immunity and Memory, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.02.016

[2] Cancer exports molecular "saboteurs" to remotely disarm immune system, Retrieved April 4, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-04/uoc--cem040219.php

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