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十年不啟動之謎-「中藥注射劑再評價」

隨著「花650萬美元上史丹佛」的招生舞弊案不斷發酵,步長製藥以及其主打藥品丹紅注射液等也被推上了風口浪尖。這兩天,媒體人王志安發表「開中藥注射液缺德論」,把批判對象升級為整個中藥注射劑產業,許多藥學、醫學專業人士進行了應和。這不是中藥注射劑第一次遭到批判,但真正應該討論的問題是,對中藥注射劑為何迄今還只能停留在輿論批判階段?

中藥注射劑問題多多,本不需要反覆強調

檢索「中藥注射劑」,很容易發現這種中藥製劑的累累「黑歷史」,有些事件很多網友都應該還有記憶。

2006年6月,因魚腥草注射液導致的嚴重不良反應甚至死亡事件頻發,國家食葯監局宣布在全國範圍內暫停使用和審批魚腥草注射液等7個注射劑。央視等主流媒體關注後,輿論迅速發酵,引發大眾對於魚腥草注射液的恐慌。

2009年2月,由於發生雙黃連注射液致死事件,當時衛生部發出緊急通知,要求各級各類醫療機構和藥品經營企業立即暫停使用,也引發了一陣恐慌與相關科普。

2012年6月,國家葯監局網站通報中藥注射劑「脈絡寧」會引發人體嚴重的不良反應,僅在2011年它就有不良反應1500例,其中嚴重病例報告189例。當時有媒體梳理,在2010年國家葯監局的不良藥物反應報告中,中成藥的不良反應排名前20名,其中中藥注射劑就佔了17個。

2017年9月,紅花注射劑和喜炎平注射劑四批次藥品在山東、新疆、甘肅等多地注射後出現十多例寒戰、發熱等不良反應,被國家食葯監總局緊急召回。

戴著中藥副作用小的帽子,喜炎平成為兒科臨床大量使用的抗炎葯,2017年它曾在多地引發不良反應。

2018年5月,中國國家藥品監督管理局局發布公告,要求小柴胡注射液增加警示語,並對【不良反應】【禁忌】【注意事項】等項進行修訂。在【禁忌】項應註明「兒童禁用」。由於小柴胡注射液應用廣泛,此事也一度受到高度關注。

以上隻列舉了部分中藥注射劑的安全事件。且不談有效與否,也不談藥物作用機理是什麼,光是安全性這一個最基本的問題,就是中藥注射劑這種中藥形式揮之不去的噩夢。有數據顯示,我國中藥注射液只有120多種,佔整個4000多種中藥份額不足3%,而藥物不良反應事件就佔整個中藥不良反應的70%左右。其中的理由,很多人已經指出過,中藥注射劑中有大量的大分子結構,很多都是「雜質」,直接注射到血液中去,容易引發過敏反應。

真正的問題在於,既然有這麼多危害實例,也明白問題出在哪,那為什麼直到今天,中藥注射劑這種中藥形態還在大面積使用呢?不應該全面停用再說嗎?

中藥注射劑號稱要進行「再評價」,然而2009年就說要「全面啟動」了,迄今還未看到動靜

中藥注射劑安全性成疑,但一直沒有全面停用,原因恐怕與中藥產業的歷史有關。中藥注射劑始於1941年初太行山區八路軍一二九師衛生部製成柴胡注射劑,1954年武漢製藥廠生產的柴胡注射劑上市,是中藥注射劑的第一次工業化生產。可以說,中藥注射劑是中藥現代化、中西醫結合的重要實踐,也早已經形成了一個重要的產業。

所以,前衛生部副部長、國家中醫藥管理局局長王國強曾表示,使用不當和純度有待提高是中藥注射劑臨床上不良反應頻發的主要原因,但對中藥注射劑這類中國人自己的產品、自己創新的技術,「不要輕易的採取否定態度。」

不全面否定,那該怎麼辦呢?一些人給出的答案是「再評價」,即對已經上市的中藥注射劑,對其安全性有效性進行重新評估,尤其是安全性,如果評估後發現是安全的,那就繼續使用。

2006年全國兩會期間, 20位代表委員曾提交了一份名為《關於重視中藥注射劑上市後再評價》的提案,這是迫使魚腥草注射液等7種中藥注射劑停止使用的其中一個原因。提案分析了中藥注射劑再評價的重要性和緊迫性,對再評價的具體內容提出了7個方面的設想:安全性、有效性、處方組成、製備工藝、質量標準、功能主治和藥物經濟學。

2009年7月,國家食葯監局召開中藥注射劑安全性再評價電視電話會議,對中藥注射劑安全性再評價工作進行了動員和部署,國家食品藥品監督管理局副局長吳湞在會議上做了講話。他表示,該項工作不是簡單地淘汰或廢除中藥注射劑,而是通過再評價,該提升的提升、該淘汰的淘汰、該完善的完善,這是中藥注射劑發展的必要過程,也是弘揚中醫藥事業重要手段。他當時表示,中藥注射劑安全性再評價工作已全面啟動

2010年1月,全國食品藥品監督管理工作會議把中藥注射劑安全性再評價確定為當年工作重點,又做了具體部署。2月初,中國中藥協會籌備成立中藥注射劑安全性再評價研究課題組,搭建起中藥注射劑安全性再評價研究、溝通的平台。

結果怎樣呢?結果一晃就到了2017年10月8日,中辦、國辦印發《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》,提出,未來將嚴格藥品注射劑審評審批,同時對已上市藥品注射劑進行再評價,力爭用5至10年左右時間基本完成。

那這期間發生了什麼呢?有說法是,「當時整個監管環境比較鬆散,臨床試驗造假嚴重,即使按相關文件完成了再評價,那也是自欺欺人。」「總之最後安全性再評價工作不了了之。」

北大藥學專家周亞偉則在一次會議上表示,「情況比較複雜。」「有些省局積極推行,有些省幾乎沒有推行,落實的品種不多,按名單幾個品種有申報,多數結果不明確。」

引自周亞偉《關於中藥注射劑再評價的思考》

這麼一個「已全面啟動」的重要工作,就得來這麼一個結果,而這些年裡,中藥注射劑產業越做越大,伴隨著依然頻發的不良反應。

那2017年後怎樣呢?《意見》公布次日,國家食葯監總局副局長吳湞在新聞發布會上表示,中藥注射劑再評價比化學藥品注射劑再評價更難一些,因為裡面的成份不像化學藥品那麼清晰,「中藥注射劑不僅要評價安全性,還要評價有效性,有效性是藥品的根本屬性,如果沒有效這個藥品就沒有價值。」他同時透露,國家對中藥注射劑安全進行再評價的方案已經初步形成,下一步將制定具體的評價方法。

2018年3月,國家食葯監總局發布《2017年度藥品審評報告》,報告中「2018年重點工作安排」部分提到,將研究啟動中藥注射劑再評價工作,制定再評價技術指導原則。

然而,據行業人士透露,「按照原本規劃2018年下半年將啟動中藥注射劑再評價工作,但由於疫苗事件未能推開」。換言之,2018年這項工作未展開,2019年到現在也沒看到這項工作展開,新的「再評價技術指導原則」似乎也還沒有出來。

這算是怎麼回事?置人民群眾的生命健康於何處?

「再評價」為何難產?「以企業為主導」或是關鍵原因

中藥注射劑再評價工作為什麼這麼難啟動?

很顯然,有中藥「注射劑化」這一理念本身的原因,也存在再評價具體技術路徑方面的原因,但恐怕都不是最主要的原因。

關鍵的問題是,中藥注射液「安評」工作,企業是主體。2009年的再評價會議上,吳湞表示,「中藥注射劑生產企業、各級藥品監督管理部門都應高度重視,做好相關工作。同時,鼓勵支持生產企業與研究機構、大專院校合作開展研究,鼓勵中藥注射劑生產企業合作開展研究,加強協作、共同發展。」企業們看起來很積極,「經過幾個月的醞釀和研究,2009年12月21日,山西太行葯業、四川川大華西藥業、正大青春寶葯業等數十家企業聯名,將『關於成立中藥注射劑安全性再評價課題組的申請』報告遞交到了中國中藥協會。」

沒錯,生產企業是評價自家產品安全性的主體——這是多麼荒唐可笑的事情,但真的就這麼發生了。有行業人士發表了「關於中藥注射劑安全性再評價工作的一封公開信」,公開質疑這一做法——

「如果是理想的狀態,企業都按科學、實事求是的態度來完成工作,那麼中藥注射劑安全性再評價工作無疑將是成功的,只有那些有實力的廠家,產品質量好、有療效的品種能夠通過臨床試驗研究,從而通過藥品再註冊。」但上述情況是一種理想化狀態,前提是每個企業都是公正客觀的、都是負責任的企業,在目前的環境下是不可能的。作為一個企業,目標在於利潤最大化,甚至有人說利潤最大化也是企業的最大的社會責任,只有這樣才能繳更多的稅,提供更多的工作崗位。

「在這種情況下,讓一個企業花幾百萬來做臨床試驗,最後得出一個『沒有療效,不良反應多』的試驗結果是否可能?對於一些企業來說,中藥注射劑就是企業利潤的主要來源,如果這個品種被淘汰了,這個企業就可能破產,數百工人就要下崗,我想沒有一個人願意出大筆的線來證明自己產品的無效,而且這個產品還是經過數十萬人,使用了十多年甚至幾十年的老產品。企業一定會通過各種工作得到一個『有效、副作用小』的臨床試驗結論。」

看看步長葯業,就是一個再也典型不過的實例——

據《步長製藥2018年年度報告》顯示,步長製藥在2018年的銷售費用的支出為80多億,其中,「市場、學術推廣費及諮詢費」這一項佔到了近75億,佔銷售費用總額的比例93.15%。據媒體報導,步長製藥推廣費用每天在1600萬左右,而2018年,這一數據已經達到了2050萬左右。

企業去論證自家產品的安全性,當然是論證其安全,豈有可能是去論證其不安全?看看我們能在所謂「學術刊物」中發現些什麼——

上面這些東西,與那近75億的「市場、學術推廣費及諮詢費」有沒有什麼關聯?與丹紅注射液「26次被預警列入重點監控」結合來看,這可不可笑?

有錢能使鬼推磨。

更可怕的是,這樣的事情很早就在這個行業裡開始了。比如2007年,《健康報》、《健康文摘報》、《中國衛生》雜誌和《大眾健康》雜誌,以及健康報網共同舉辦了第三屆百姓安全用藥研討會暨中藥注射劑調查結果發布會,評選「放心的」中藥注射液。評委是什麼人呢?其中包括一大堆製藥企業的董事長、產品經理、市場總監。無怪有人說,這完完全全是一次「強盜審判小偷」的假戲。

更早一些,2005年的時候,中藥注射劑不良反應還沒大規模曝光的時候,當時還有一個論調——「中藥注射劑產業:中國製藥業開拓國際市場的利器」。在產業思路指導下,有關部門、研究機構、企業早就緊緊綁在了一起。2006年被停用的魚腥草注射液,甚至有4個品種在2009年悄然恢復了,其安全性充分論證了嗎?很值得懷疑。

很多人建議,改變「以企業為主導」的再評價思路,由第三方機構來完成驗證。看著步長製藥一年近75億的「市場、學術推廣費及諮詢費」,這到底是不是個好的建議,也讓人看著生疑。

中藥注射劑再評價還有什麼必要繼續去做嗎?中藥注射劑真有什麼無可取代的理由嗎?


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