訪談丨寧琴教授解讀《慢性乙型肝炎功能性治癒專家共識》（2019年英文版）

編者按

全球首個以「功能性治癒」為主題的乙型肝炎專家共識——《慢性乙型肝炎功能性治癒專家共識》（Roadmap to Functional Cure of Chronic Hepatitis B: an expert consensus）於近日發表在Journal of Viral Hepatitis。該版《共識》由我國華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院寧琴教授和團隊成員吳迪、韓梅芳，以及王貴強、任紅、高志良、胡鵬、王艷、張文宏、魯鳳民、王福生等專家共同編寫，《國際肝病》特此邀請寧教授介紹主要內容、編寫背景、對臨床及今後研究的影響等。文末可下載《共識》全文。

一、《共識》主要內容及更新

該版《共識》的主題非常明確，即針對慢性乙型肝炎（慢B肝）的功能性治癒這一專題問題。「功能性治癒（Functional cure）」也稱為「臨床治癒」，是慢B肝治療的國際性前沿問題，也是慢B肝治療的熱點和難點問題。

在《共識》的主要內容上，專家們首先對「功能性治癒（臨床治癒）」的概念進行了梳理，參考了國內外大量的文獻，進行了非常充分的討論；其次，在回顧近年來國內外的大量文獻的基礎上，專家們提出了十項建設性的意見，以供臨床醫生參考。

最為關鍵的是，專家們對慢B肝的臨床管理路徑進行了分析、總結、歸納，最後形成了操作性較強的功能性治癒路線圖（圖1）。對於慢B肝的功能性治癒策略，即直接抗病毒藥物（DAA）（如NA）序貫聯合免疫治療（如Peg-IFN α）策略等，專家們通過討論形成了比較清晰的概念和共識。

圖1.功能性治癒路線圖

除對慢B肝功能性治癒路線圖的討論外，《共識》還強調對患者的後續隨訪和長期觀察，並指出了尚待解決的問題和未來的重點工作方向。

二、《共識》編寫背景及目的

最初，Journal of Viral Hepatitis編輯部邀請寧教授撰寫一篇慢B肝功能性治癒方面的綜述，這促使寧教授萌生了編寫《共識》的想法。

眾所周知，我國在治療慢B肝的道路上探索了十餘年，積累了大量的第一手規範的臨床研究數據，包括OSST研究、NEW SWITCH研究、Endeavor研究、Anchor研究，以及一些回顧性臨床研究，同時國外學者們也做了相當多的工作，所以評估後，寧教授認為功能性治癒有大量的循證醫學依據作為支撐，編寫《共識》具有可行性。

之後，寧教授與國內數位專家進行商議，包括王貴強教授、王福生院士、任紅教授、張文宏教授、高志良教授和魯鳳民教授，都覺得這件事情很值得一做，獲得了國內專家們的支持，所以最終決定著手編寫《共識》。

寧教授表示，決定編寫以功能性治癒為主題的專家共識，還有以下兩個方面的考慮：第一，對於慢B肝功能性治癒，國內外均處於探索階段，缺乏經系統分析形成的可供臨床操作的建設性意見。第二，患者有迫切的治癒需求，廣大的臨床一線醫生確實需要有專家共識來指導臨床工作的開展。所以，希望通過《共識》來指導功能性治癒決策，使更多患者實現治療目標。

採訪中，寧教授還與大家分享了一個好消息，在英文版《共識》基礎上，中華醫學會感染病學分會和肝病學分會的專家們已決定聯手編寫中文版，經過數月的討論和反覆的修改，雛形已基本形成，「當然，我們還會更加廣泛地徵求專家的意見，希望共識能很快與我們的臨床醫生見面。」

三、慢B肝治療的回顧與展望

2017年版慢B肝專家共識實施後

慢B肝的治療是一條很漫長的路。2017年，《聚乙二醇干擾素α治療慢性乙型肝炎專家共識》給出了優勢人群如何獲得功能性治癒的建議，對臨床治療非常有價值。在此之後，圍繞功能性治癒的話題，又有了一些進展。

首先，在中國專家們的努力下，近幾年來陸續有隨機對照試驗（RCT）的數據得到發表，同時還有一些臨床真實世界的應用，使我國慢B肝治療取得了很大的進步。這種進步主要體現在，以往對臨床治癒持觀望態度的醫生們對實現功能性治癒有了信心，有了高度的認同感， 「所以在這樣的背景下，我們再來談共識的話，就比較順利了。」

其次，儘管治療藥品種類有限，但無論是2017年版共識出版時，還是之後的探索都說明了抗病毒藥物和免疫調節劑這兩類藥物在採用適當治療策略的情況下，如NA初治聯合Peg-IFN和NA經治序貫聯合Peg-IFN，能夠治癒一部分患者。「那我們這版共識也就是希望臨床醫生選對患者，而患者也知道他們自身的狀態，能夠接受這樣的一個治療方案。」

寧教授特別指出，2019年版《共識》對新葯的研發有一定的指導意義。從DAA聯合免疫調節劑的RCT和真實世界研究這兩方面的經驗可以發現，多靶點聯合的治療策略最終可能會幫助實現更多患者獲得功能性治癒的美好藍圖。

「希望我們的專家共識能夠有一個前瞻性，也就是說我們現在所談到的這些理念對將來新葯的研發過程有意義」。例如，DAA除現有的NA外，其他靶點的DAA只要能夠抑製HBV DNA，那麼未來可能也可以沿著路線圖提供的這條路來走；同理，在此基礎上結合的免疫調節治療，除Peg-IFN外，其他免疫調節藥物（如PD-L1）在研發過程中，路線圖可能也有指導意義。

由於慢B肝治療的臨床情況比較複雜，寧教授認為，應該以個體化治療為主，路線圖作為總的指導原則。無論是未來新葯的Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期研究，還是現有NA和Peg-IFN的正確使用，都需要廣大臨床醫生髮揮聰明才智，積累臨床經驗，以進一步完善路線圖，「五年之後，也許我們可以看到，從現在的20%優勢人群的功能性治癒，增加到將來的50%、60%甚至80%。」

據寧教授介紹，專家們經過討論後，提煉了幾個未來研究可能會關注的問題和未滿足的需求：

（1）路線圖能否經得起考驗

需要進一步的大樣本臨床真實世界研究來驗證以DAA（例如NA）和免疫調節劑（例如Peg-IFN）進行序貫聯合治療的路線圖，寧教授認為這是未來最為主要的工作之一。例如國家「十三五」傳染病重大專項支持下的COST研究和OCEAN研究就是針對這一問題開展的，全國40多家中心參與，是中國治癒肝炎聯盟成立後的一項主要工作。

（2）功能性治癒能否長期維持

有必要評估有限治療後HBsAg消失的長期穩定性，並確定預測治療後持久性應答的標誌物。獲得HBsAg陰轉，甚至出現抗-HBs的這些患者在治癒後一年、三年甚至五年的應答維持情況如何？寧教授認為這也是非常值得探討的。

（3）治療評估指標的探索

有必要開展更多研究，以證實免疫學和病毒學生物標誌物對功能性治癒和治療失敗的預測價值。慢B肝是病毒誘導、免疫介導的病毒性疾病。在評估疾病進展和療效時，除常見的指標外，還應對HBV RNA、HBcrAg、cccDNA等病毒學指標進行更深入的分析，另外何種免疫學指標能夠反映患者治療結束時獲得抗-HBs的可能性是未來值得探討的方向。

（4）長期預後的探索

還需要進行長期隨訪研究，以評估通過聯合治療實現功能性治癒後的HCC和肝臟事件的風險和預測。因為無論是何疾病，最終還是要提高患者的長期生存率、生活質量，包括減少終末期肝病的發生。那麼通過抗病毒治療、免疫調節治療獲得的功能性治癒的這些患者，最終能否經得起時間的考驗，不得肝硬化或肝癌呢？這也是非常值得探討的。

（5）提高治癒率的探索

除此之外，迫切需要研發新DAA和新免疫調節劑，以及探索新葯問世之後，是否有可能通過優化治療、新方案的研究，使HBsAg的陰轉率、功能性治癒率提高到40%~60%，「這個可能是最為具有挑戰的，也是最值得大家去探索的工作，也是我們臨床患者急切需要的」。

在採訪最後，寧教授對參與此次《共識》撰寫的國內資深專家和年輕專家表示特別感謝，包括侯金林教授、譚德明教授、陳新月教授、江家驥教授、袁正宏教授、賈繼東教授等資深專家提供了寶貴的建設性的意見，吳迪副教授等年輕一代醫生投入了大量的時間和精力參與《共識》的撰寫。同時，寧教授也呼籲國內的專家們聯起手來，為慢B肝臨床治癒做出更多工作，為下一版《共識》的修訂提供新的數據參考。