甲狀腺癌治療方法

一、為什麼會發生甲狀腺癌？

甲狀腺癌發生的原因至今仍不完全明確，唯一明確的病因是核異塵餘生可以導致甲狀腺癌，遺傳因素在甲狀腺癌的發病過程中也有一定的作用。

二、甲狀腺癌分為哪些類型？惡性程度如何？

不同病理類型的甲狀腺癌，發展過程、轉移途徑相差很大，治療也各不相同，可分為如下幾個類型：

①乳頭狀癌：約佔甲狀腺癌的80～90%，較多見於青年人，低度惡性 ，生長緩慢，轉移多在頸深淋巴結，也有人認為乳頭狀癌屬多中心性，也可轉移到對側。

②濾泡狀癌：約佔甲狀腺癌的5～10%，中年人發病較多，惡性程度中等，發展較快 ，少數早期可有頸淋巴結轉移。但主要經血轉移至骨和肺。

③ 髓樣癌：約佔甲狀腺癌的1～5%，發生於濾泡上皮以外的濾泡旁細胞(C細胞)，有散在性和家族性兩類。家族性約佔80%，散在性約佔20%。顯微鏡下可見細胞排列成帶狀或束狀，無乳頭或濾泡結構，其間質內有澱粉樣物沉著。分泌大量降鈣素。組織學上呈未分化狀態，但其生物學特性則與未分化癌不同。惡性程度中等，較早出現頸淋巴結轉移，晚期可有遠處轉移。家族性髓樣癌多為雙側葉同時受累。

④未分化癌：約佔甲狀腺癌的0.5～1%，按其細胞形態可分為小細胞性和巨細胞性兩種，多發生於老年人，發展迅速，高度惡性，早期轉移至頸淋巴結，可侵犯喉返神經、氣管或食管，並可經血轉移至骨和肺。

⑤鱗狀細胞癌：少見，約佔甲狀腺癌的0.8～2.0%，多見於老年人，與性別無明顯關係，可能是甲狀腺濾泡上皮鱗狀化生而來，或胚胎殘留的鱗狀上皮組織而來。一般為單灶性起源，瘤細胞具有較強的浸潤性，生長較快，倍增時間較短，可見淋巴結轉移，發生血行轉移者較少。

三、如果得了甲狀腺癌，會有哪些癥狀？

發病初期 多無明顯自覺癥狀，只是在甲狀腺組織內出現一質硬而高低不平的結節 ，晚期常壓迫喉返神經、氣管、食管而產生聲音嘶啞，呼吸困難或吞咽困難，如壓迫頸交感神經，可產生Horner綜合征(表現為同側瞳孔縮小、上眼瞼下垂、眼球內陷、同側頭面部無汗等);頸叢淺支受損時，病人可有耳、枕、肩等部位疼痛。局部轉移常在頸部，出現硬而固定的淋巴結。遠處轉移多見於扁骨(如顱骨、椎骨和骨盆)和肺。

有些病人的甲狀腺腫塊不明顯，而以頸、肺、骨骼的轉移癌為突出癥狀。因此，當頸部、肺、骨骼有原發灶不明的轉移癌存在時，應仔細檢查甲狀腺。

髓樣癌常是家族性疾病，病人可同時有其他內分泌腺疾病(嗜鉻細胞瘤和/或甲狀旁腺增生或腫瘤)，由於癌腫產生5-羥色胺和降鈣素，臨床上可出現腹瀉、心悸、臉面潮紅和血鈣降低等癥狀。

四、怎樣診斷甲狀腺癌？

兒童及男性發現甲狀腺結節，應懷疑有癌症可能 。兒童時期發現的甲狀腺結節，約50%為甲狀腺癌，而成年男性甲狀腺內單髮結節為甲狀腺癌的幾率較女性高2倍。如甲狀腺結節增長較快，檢查腫物其表面不光滑，質地堅硬，吞咽時活動度減小，或多年存在的甲狀腺結節，短期內明顯增大，應警惕甲狀腺癌。甲狀腺腫物侵犯到周圍組織可出現相應癥狀，如聲音嘶啞、呼吸困難、Horner氏綜合症等，有時出現頸部淋巴結腫大。

超聲檢查可區別甲狀腺結節是囊性，還是實性。如超聲顯示實性結節有微鈣化、低回聲結節邊緣不規則和結節內血供豐富 ，則提示該結節可能為惡性。

細針抽吸細胞學檢查(FNA)是評估甲狀腺結節最精確且效價比最高的方法。傳統上，FNA活檢結果可分為4類：無法確診、惡性、不確定(或可疑新生物)和良性。但此項檢查有一定假陰性及假陽性率。FNA的敏感性、特異性、準確性受穿刺技術、取材部位、染色方法、診斷經驗等諸多因素的影響。FNA準確性在80%以上的文獻報告多來自較大醫療中心的細胞病理學家。在沒有熟練的穿刺技術和豐富的細胞病理學診斷經驗的情況下，FNA的敏感性、特異性和準確性很難達到臨床要求。

最後確診應由病理切片檢查來確定，因此，每個切除的甲狀腺結節標本，均應常規做病理切片檢查，如術前懷疑甲狀腺癌時，應在術中做冰凍切片檢查，以便明確診斷選擇恰當的手術方法。

五、怎樣治療甲狀腺癌？

①手術治療 ：各病理類型的甲狀腺癌的惡性程度與轉移途徑不同，治療原則也各不相同。

乳頭狀癌和濾泡狀癌惡性程度較低，屬於分化型甲狀腺癌，目前對於甲狀腺手術切除範圍和是否行頸清掃術尚無統一意見。

適合分化型甲狀腺癌的甲狀腺手術方式有3種：甲狀腺腺葉切除術、甲狀腺全切除術、甲狀腺近全切除術【切除大部分可見的甲狀腺組織,僅保留少量附著在喉返神經進入環甲肌部位周圍的組織（＜1 g）】 。

一般認為對腫瘤直徑≤1.0cm、局限於腺體內無包膜外侵犯、臨床及影像學檢查、術中視診未見頸部淋巴結轉移的乳頭狀癌，可行患側甲狀腺葉切除。

如有下列情況，應行甲狀腺近全切除或全切除術：①腫瘤直徑≥4.0cm;②局部肉眼可見的甲狀腺外侵犯(帶狀肌，cT3，氣管、食管、喉、喉返神經、血管，cT4期);③有臨床明顯的淋巴結轉移(cN1期);④遠處轉移(cM1期)。⑤臨床明顯的多發癌灶。年齡<15歲的乳頭狀癌患者、童年放射治療或核異塵餘生史者複發率較高，建議也採用上述術式。

如果癌腫大小在1.0～4.0cm，但尚局限在一側腺葉腺體內，肉眼無甲狀腺外侵犯，體檢及影像學檢查未發現頸部淋巴結及遠處轉移，可以行患側甲狀腺腺葉切除，也可以行甲狀腺全切除術或近全切除術。如有下列情況，可更多考慮行甲狀腺全切除術或近全切除術：①腫瘤對側存在甲狀腺結節;②有頭頸部放射治療史;③患者一級親屬有分化型甲狀腺癌病史;④年齡>55歲。

病變局限在峽部者，推薦做甲狀腺全切除，如腫塊≤1.0cm、局限於腺體內無甲狀腺外侵犯、臨床及影像學檢查未見頸部淋巴結及遠處轉移，也可作峽部切除和兩側腺葉大部切除。

乳頭狀癌確診時淋巴結轉移率達20%～50%。中央區是最常見的淋巴結轉移部位。如術前影像學檢查及術中視診發現中央區淋巴結轉移，需行治療性中央區淋巴結清掃。如術前影像學檢查及術中視診未發現中央區淋巴結轉移，如腫瘤>4.0cm或有包膜外侵犯(侵犯頸前肌、甲狀腺周圍軟組織，皮下軟組織、喉、氣管、食管、喉返神經)，或伴頸側區淋巴結轉移，首次手術過程中行中央區(Ⅵ區)淋巴結清掃術可提高存活率，減少淋巴結複發危險，避免複發後再次手術容易導致的喉返神經、甲狀旁腺意外損傷，應行同側或雙側預防性中央區清掃。小的(腫瘤<4.0cm且無包膜外侵犯，T1或 T2)、非侵襲性的、臨床淋巴結陰性的乳頭狀癌，及絕大多數濾泡性癌，可以不行預防性清掃。

如術前超聲或術中發現頸側區淋巴結轉移，則需進行頸側區淋巴結清掃。清掃範圍：目前對大多數甲狀腺分化癌，多主張清掃ⅡA、III、Ⅳ區和鄰近IV區的大部分ⅤB區淋巴結。如ⅡA區淋巴結有明顯轉移，或IIB區懷疑轉移，則需同時清掃ⅡB區。如I區及VA區淋巴結有累及也需同時清掃。如前上縱膈淋巴結(VⅡ區)發生轉移，則需清掃該區。

甲狀腺癌頸側區淋巴結清掃術 (主刀：福建省立醫院 黃東航教授)

局限於頸部的局部轉移或複發腫瘤，應行手術切除;腫瘤浸潤到食道和呼吸道，應採用手術聯合放射碘或放療的方法。

髓樣癌手術範圍是甲狀腺全切除，由於髓樣癌早期出現頸淋巴結轉移，因此，應行雙側中央區淋巴結(包括VI區、VII區)清掃。如頸側區淋巴結有轉移，應同時行患側或雙側頸側區淋巴結清除。如頸側區淋巴結雖然臨床上未發現轉移，但中央區有肉眼可見的淋巴結轉移，也建議行預防性的同側的頸側區淋巴結清掃。

未分化癌是高度惡性腫瘤，大多數首次就診時病灶已廣泛浸潤或已有遠處轉移，不適合手術治療，或僅能作活檢以明確診斷。或者為了解除呼吸道壓迫而作氣管切開術。但偶爾有病灶較小適宜手術的還應積極爭取作根治性手術。術後再補充放射治療。也有少數用化療加放療，可取得一定效果。

鱗狀細胞癌同樣是屬發展快、惡性程度高、較早侵犯其他重要器官，目前的治療方法是儘可能行瘤體切除，而後給與根治性放療，亦可在明確診斷的情況下先行根治性放療，再行手術治療。

②內分泌治療 ：分化型甲狀腺癌細胞表面表達TSH受體，對TSH刺激起反應，使甲狀腺特異蛋白表達增加，細胞成長率增加。給予甲狀腺癌病人高於生理劑量的 L～T4，可抑製垂體TSH分泌，減少甲狀腺癌複發的危險。抑製TSH療法存在引起亞臨床甲亢、加重心絞痛、發生心房纖顫和絕經婦女發生骨質疏鬆危險性增加等副反應。推薦按照ATA甲狀腺癌術後複發風險分層系統確定甲狀腺素抑製治療的合適劑量。

低危組 患者的特徵：①無局部或遠處轉移;②所有的肉眼可見的腫瘤均被切除;③附近組織結構沒有腫瘤侵犯;④腫瘤不是侵襲性組織學類型如高細胞、小島狀、柱狀細胞;⑤如果已予以 131碘治療，在治療後的第一次全身放射性活性碘掃描(RxWBS)過程中沒有發現甲狀腺床外的131碘攝取;⑥無血管侵犯;⑦淋巴結陰性，或淋巴結微轉移(最大徑<0.2 cm)≤5個;⑧局限於甲狀腺內、有包膜的甲狀腺乳頭狀癌濾泡亞型;⑨局限於甲狀腺內、分化良好的濾泡性癌伴包膜侵犯但血管侵犯<4個病灶。

中危組 患者：①初次手術時發現有腫瘤明顯侵入甲狀腺周圍軟組織;②甲狀腺殘餘物消融後的全身放射性活性碘掃描檢查中發現頸部甲狀腺床外有131碘的攝取;③侵襲性組織學類型(高細胞、柱細胞、瀰漫硬化型、分化差成分);④乳頭狀癌伴血管侵犯;⑤淋巴結轉移且轉移淋巴結最大徑<3.0cm，或微轉移淋巴結＞ 5個。

高危組 患者：①肉眼可見腫瘤侵犯甲狀腺周圍軟組織;②未完全切除腫瘤;③有遠處轉移;④術後檢查發現Tg濃度超標提示遠處轉移;⑤任何一個轉移淋巴結最大徑≥3.0cm;⑥濾泡性甲狀腺癌伴廣泛血管侵犯(＞ 4個病灶的血管侵犯)。

推薦對甲狀腺癌複發風險高危病人應將TSH抑製到＜0.1 mU／L水準，中危病人應將TSH抑製到0.1～0.5mU／L水準，而T3、T4維持在正常範圍。對低危患者，可將TSH抑製到0.5～2mU／L水準。 低危患者經治療5-10年後如無病生存，可以僅行替代治療，TSH控制在正常範圍。長期接受TSH抑製治療的患者應服用鈣劑和維生素D。

③放射治療 ：未分化癌以外放射治療為主。分化好的乳頭狀及濾泡狀癌對外放射治療不敏感，僅對術後少量殘留病灶或手術不好切除以及孤立遠處轉移灶才選用外放射治療。

手術後進行放射碘131消融治療 去除殘餘甲狀腺的目的是減少癌腫局部複發、利於進行全身碘掃描及通過血清Tg測定監測甲狀腺癌複發和轉移。回顧性研究發現對高危病人本法可減少腫瘤複發、降低病死率，但在對低危病人研究中沒有發現類似的效果，目前尚缺乏前瞻性研究結果。

所有癌灶有肉眼可見甲狀腺外侵犯，或遠處轉移 的病人均應採用放射碘131療法去除殘餘甲狀腺及可能存在的微小轉移灶。癌灶>4厘米、廣泛血管侵犯、甲狀腺全切除隨訪過程中（術後6～12周後測定）發現非刺激甲狀腺球蛋白＞5～10 ng/mL ,也建議碘131治療。

對腫瘤≤2cm、局限於腺體內無甲狀腺外侵犯，無淋巴結及遠處轉移的乳頭狀癌患者，不論癌灶是否多個，不常規推薦碘131治療。

如果癌腫大小在2～4cm，無甲狀腺外侵犯，無淋巴結轉移，不建議行放射碘治療。但侵襲性組織學類型或有血管侵犯的患者可以考慮放射碘治療。

其他情況可以選擇性地進行放射碘131治療。對存在頸側區淋巴結轉移，或有較嚴重的中央區淋巴結轉移（中央區轉移淋巴結＞5個，或轉移淋巴結＞0.5cm，特別是轉移淋巴結2cm或有淋巴結外侵），甲狀腺全切除隨訪過程中（術後6-12周後測定）發現非刺激甲狀腺球蛋白＞1但<5～10 ng/mL ,行放射碘131治療可能獲益。

濾泡狀癌和Hurthle細胞癌一般均認為是高風險腫瘤，建議應予以RAI治療。但是，僅有包膜侵犯沒有血管侵犯的濾泡狀甲狀腺癌(也叫「極小侵襲濾泡狀癌」)只要手術切除預後非常好，這類患者不需要行碘131治療。

治療前應停用左甲狀腺激素3～4周，使TSH水準升高到30mU/L以上，高碘飲食者改低碘飲食1～2周，少數不能耐受停用甲狀腺素者，或停用甲狀腺素後TSH不升高者，可在治療前使用重組TSH。放射碘治療1周後，應行全身碘掃描，以發現轉移病灶。131碘治療對於未分化癌及髓樣癌等因不吸收碘而無效。

④靶向治療

兩種激酶抑製劑索拉非尼(Sorafenib)和Lenvatinib已在美國和歐盟獲批用於治療DTC。

在放射性碘治療無效，或發生轉移、快速進展、有癥狀表現或病情危及生命的DTC患者中可考慮使用激酶抑製劑治療。

⑤暫不治療，積極監測，必要時轉運站手術： 對體檢發現的甲狀腺微小乳頭狀癌(≤0.5cm )，如無侵犯周圍器官的傾向，無淋巴結轉移及遠處轉移，在病人充分知情同意的前提下，根據病人的意願，也可以考慮不立即手術，先進行密切觀察 。據日本學者Ito等1235例的大宗病例5年觀察，只有3.5%(小於40歲8.9%，40-60歲3.5%，大於60歲1.6%)左右的甲狀腺微小乳頭狀癌出現較明顯進展而需要手術，其中多數及時手術治療後對療效影響不大，疾病特異死亡率＜1%。對於高齡、有嚴重心肺等器官合併症而手術風險較大的患者，全面權衡利弊，先進行密切觀察總體而言可能是更好的選擇。但對於穿刺細胞學顯示侵襲性較強的、甲狀腺被膜受侵犯、氣管受侵犯、多發癌、伴有周圍淋巴結可疑轉移的，不宜觀察，需儘快手術 。靠近氣管、位於腺葉背側靠近喉返神經的甲狀腺癌，因進展後可能侵犯氣管、神經，一般也主張積極手術治療 。對於小於40歲的年輕人，也相對傾向於手術治療。 不幸的是，目前尚無可靠方法可以區分那些少數的註定會出現臨床顯著進展的甲狀腺微小乳頭狀癌與大多數惰性、進展極其緩慢的甲狀腺微小乳頭狀癌，未來分子測試的進展可能有助於解決這個難題。

六、甲狀腺癌手術後應該怎樣隨訪、複查？

對分化型甲狀腺癌病人隨診的目的是監測和處理腫瘤的複發和轉移。不同危險程度病人，長期隨診和診治的側重點不同。對低危病人(即指初次手術和放射碘去除殘餘 甲狀腺後，沒有腫瘤局部或遠處轉移;肉眼可見的腫瘤全被切除;腫瘤沒有侵入到局部組織和周圍血管;腫瘤病理類型不屬於高細胞癌、島狀癌和柱狀癌等激進類型;首次131I治療後全身掃描顯示甲狀腺床外無131I攝取)長期隨診和診治目的是監測腫瘤複發，不須採用更為激進的療法。對中危病人(即初次手術時，顯微鏡下發現腫瘤侵入甲狀腺周圍軟組織或侵入血管或病理類型屬激進型)長期隨診和診治中，應採用更為積極的策略，嚴密監測及早發現腫瘤複發，採取有效的治療措施。對高危病人(即初次手術時。肉眼見到腫瘤侵入周圍組織並且未能全部切除或腫瘤有遠處轉移或放射碘去除殘餘甲狀腺後行放射碘掃描時發現甲狀腺床外部位有131I的攝取存在)長期隨診和診治重點是治療或延遲腫瘤相關病症，降低病死率;或防止腫瘤生長，縮小腫瘤體積。

治療後隨訪包括術後6個月和12個月進行體格檢查，TSH、甲狀腺球蛋白、甲狀腺球蛋白抗體檢測及頸部超聲等是必查項目。若無陽性發現則以後每年複查一次，若有異常發現或初始評估腫瘤分期為T3-4、M1，還須考慮重組人TSH刺激下的131I掃描，根據複查情況(尤其是甲狀腺球蛋白濃度)選擇再次手術、持續TSH抑製或131I治療。

血清Tg(甲狀腺球蛋白)測定的作用：血清Tg測定在監測甲狀腺癌殘留和複發上具有高度的特異性和敏感性。尤其是在甲狀腺切除和放射碘去除殘餘甲狀腺，停用甲狀腺素或用重組TSH刺激後其敏感性最高。推薦對甲狀腺全切除或次全切除術並行放射碘去除殘餘甲狀腺者，隨診期間應每6～12個月測定一次血清Tg水準，並應同時測血清甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)。當TSH刺激後血清Tg＞2ng／mL或TSH抑製狀態下Tg＞1ng／mL時，提示腫瘤可能複發 。非刺激甲狀腺球蛋白＞5～10 ng/mL則幾乎可以肯定複發。不同實驗室不同方法Tg檢測的敏感度和特異度差異比較大，所以建議患者在同一實驗室通過同一方法進行測定。隨著商業化的Tg測定的敏感性的提高，刺激Tg測定的必要性會變得不那麼重要。

測定甲狀腺球蛋白時應該同時檢測抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)，因為25%的甲狀腺癌患者存在TgAb，其存在可以干擾甲狀腺球蛋白的檢測。雖然TgAb的臨床重要性仍不清楚，在甲狀腺全切+碘131消融1年以上TgAb持續存在可能表明存在殘餘甲狀腺組織或可能複發的風險增高。1項研究表明，Tg測不到同時TgAb高於100u/mL的患者中49%出現複發，而Tg測不到同時TgAb低於100u/mL的患者中僅3%出現複發。在手術時存在自體免疫甲狀腺疾病的患者中，TgAb可能長期存在。1項關於116例甲狀腺切除前TgAb陽性患者的研究顯示，一些患者20年以上仍能檢測出TgAb而未發現複發，TgAb消失的中位時間為3年。

診斷性全身掃描、超聲和其他影像學的作用：隨診中，在沒有甲狀腺組織或幾乎沒有存留時，診斷性全身掃描最有價值。隨診中，低危病人不需要常規行診斷性全身掃描;高危或中危病人在隨診6～12個月時，可行低劑量131I或131I診斷性全身掃描。頸部超聲檢查對發現頸部癌腫轉移敏感性高，隨診至6個月和12個月時應行頸部超聲檢查，評估甲狀腺和雙側頸淋巴結的情況，之後可根據病人血清水準和複發的危險性每年複查一次，最少持續3～5年。

七、甲狀腺癌治療後能活多久？能不能治癒？

絕大部分的甲狀腺癌是分化型甲狀腺癌，惡性程度低，發展慢，所以一般人都認為甲狀腺癌預後良好。其實不同病理類型的甲狀腺癌其預後有明顯差異。影響甲狀腺癌預後的因素有很多，主要的有病理類型、臨床分期、年齡、性別和治療是否恰當等。

①病理類型

分化好的乳頭狀癌和濾泡狀癌屬於低度惡性癌腫 ，預後良好，如果治療及時和合理，絕大部分患者可望治癒。但未分化癌則不然，惡性度極高，發展快，預後差。除少數發現早、治療及時、手術徹底可能獲得 10 年生存率外，絕大部分患者在 1~2 年內死亡。髓樣癌的惡性程度介於上述兩種癌腫之間，如果診治及時，手術徹底，10 年生存率可達82% ，反之預後也不好。

②臨床分期

原發灶分期是影響預後的第二位重要因素，一旦原發灶向外浸潤，預後就明顯不佳，國、內外資料基本一致。

③性別年齡

國外多數學者也認為女性病人預後較男性好。年齡的因素也很重要，無論男女患者，隨著年齡的增加，其生存率逐步下降;即使在同樣病期，年輕人的預後還是比年長者的要好。

④根治程度

雖然大部分甲狀腺癌預後較好，但治療徹底與否仍然是決定預後的一個重要因素 。

黃東航教授在美國霍普金斯醫院與國際著名外科專家Christopher Wolfgang教授交流技術並親切合影