膽囊癌的遺傳突變和靶向藥物

膽囊癌是個罕見的腫瘤類型，但如肉瘤一樣，不管是否罕見，癌度覺得非常有必要梳理下——這個疾病的基本治療策略，以及在精準醫療理念裡，是否有必要做基因檢測來指導後續的靶向用藥，跨癌種用藥是否值得嘗試？有沒有什麼新的研究證明某些現有的靶向藥物有效？

一、膽囊癌概述

膽囊的某些細胞發生基因突變，失去了正常的生長調控能力，成為惡性增殖的癌細胞，這就形成膽囊癌。膽囊癌是一種較為罕見的腫瘤，膽囊是一個梨形的器官，位於上腹部肝臟的下面。膽囊存儲由肝臟製成的膽汁，這些膽汁用來消化脂肪。當食物在胃和腸道被分解時，膽囊就通過一個膽總管的管道釋放膽汁，膽總管將膽囊和肝臟與小腸的第一部分連接，起到一個聯通的作用。

圖1：膽囊位於上腹部肝臟下面，是一個綠色的梨形器官

膽囊的壁有三層主要的組織，分別是粘膜層（內層）、肌層（中間層）、漿膜層（外層）。在這三層之間是支撐性的結締組織，原發性膽囊癌起源於內層，隨著其生長，逐漸地向外層擴散和轉移。一般來說女性的膽囊癌的患病風險比男性要高。

二、膽囊癌的癥狀和診斷

• 黃疸（皮膚和眼白變黃）

• 胃上面的疼痛感

• 發熱

• 噁心和嘔吐

• 腹脹

• 腹部腫塊

這些癥狀可能由有膽囊癌直接引起，或者是間接引發，如果有上述癥狀，需要及時去正規醫院就診。

膽囊癌的診斷很困難，主要有以下幾個原因：

• 膽囊癌的早期階段沒有什麼癥狀。

• 膽囊癌的癥狀即便是出現，也很容易與很多其他疾病混淆。

• 膽囊癌藏在肝臟背後，較為隱蔽。

三、膽囊癌的治療

膽囊癌的治療需要根據其分期、原發還是複發、顯微鏡下癌細胞的形態等多種因素考慮，僅有膽囊癌局限於原發部位，沒有轉移時才可以通過手術治癒，其他的方式都是保守治療，以增加患者生存期，改善生活品質為目的。當然科學技術發展很快，也許未來幾年內會有新的技術和治療手段控制腫瘤，因此不管怎麼樣堅持就是希望所在。

目前膽囊癌主流的治療方式有手術、放療和化療。

1、手術治療，可以通過膽囊切除術將膽囊和其周圍的組織移除，包含附近的淋巴結等。一般使用腹腔鏡來開展這一外科手術。如果腫瘤已經擴散，不能被移除，那麼以下手術可能會被採用，以改善生活品質。

• 外科膽道旁路術，如果腫瘤的生長阻擋了膽汁向小腸的流動，那麼需要執行該手術，膽囊或膽管被切開並縫合到小腸上，以建立一個新的通路，繞過被阻斷的區域。

• 支架置入，如果腫瘤阻擋了膽管，則可以置入一個支架（薄的柔性的管子），讓被阻擋在該區域的膽汁流出。支架可以有多種置入方式，其中包含放在外部，圍繞被阻擋的區域，將膽汁排入小腸。

• 經皮肝穿刺膽道引流術，如果置入支架不可能，則使用該策略去疏通膽汁。以治療腫瘤導致的阻塞性黃疸。

2、放射治療，包含體外放射治療，體內放射治療兩種。治療的方式依據腫瘤的類型和分期而定。

3、化療，化療所使用的藥物、方案和化療藥物輸入的形式依據腫瘤的類型分期而定，一般都有明確的指南。

下圖是膽道癌的一些主要的治療措施和中位生存期。（註：膽道癌包括膽囊癌、肝內膽管癌和肝外膽管癌）。

圖2：膽道癌的治療措施和中位生存期

另外患者也可以參加某些臨床試驗，有關膽囊癌的臨床試驗資訊。（http://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/clinical-trials/search/results?protocolsearchid=10217260&vers=1）

四、膽囊癌的遺傳學改變

與其他類型的腫瘤類似，膽囊癌的發生也經歷十多年的時間，從慢性炎症，到腸上皮化生、非典型增生、原位癌和浸潤性癌等幾個階段，每一個階段都伴隨一定的分子遺傳學改變，基因的突變、基因過表達，染色體某些區域的丟失等等。

圖3：與膽結石、炎症相關的膽囊癌發生過程的形態和分子遺傳學改變

我們再來系統地看一下有關膽囊癌相關的基因突變，以及它們的突變頻率，其中蛋白高表達是以免疫組化檢測的。下表包含4個研究，每個研究包含數目不等的膽囊癌患者。

圖4：膽囊癌常見的基因突變、蛋白過表達和相應的頻率

圖4是2016年的一篇文獻，綜合了多個研究的結果，可以看到不同的研究，雖然都是檢測的膽囊癌的樣本，其檢測到的基因突變和頻率不是完全相同的，當然存在一些研究沒有檢測某個基因的情況。但還是可以看到有些突變頻率會相差一倍以上，因此這些基因突變頻率借鑒地來看，數值並不是絕對的。一些基因在肺癌、腸癌和乳腺癌裡也很常見如EGFR、NRAS、PIK3CA、HER2等等。雖然EGFR基因突變頻率不是很高（3.9%），但是EGFR的過表達很高（38.5%）。

既然有相應的遺傳學改變，那麼針對這些遺傳學改變使用跨適應症用藥是否有效呢，我們接下來可以來看下一已經完成的臨床試驗數據。

五、膽囊癌的靶向治療

現在我們來看看已經完成了臨床試驗的膽囊癌的靶向治療數據。如下圖所示，大部分臨床入組患者是非選擇性的。而且多數臨床數據結果是不怎麼理想的。

圖5：針對膽囊癌一些已經完成的靶向治療臨床試驗數據

通過圖5我們可以看出對於非選擇的膽囊癌患者，如果走靶向治療的途徑，客觀緩解率最高的是愛必妥聯合吉西他濱、奧沙利鉑。愛必妥（或帕尼單抗）聯合其他化療也有相對較高的客觀緩解率，即針對EGFR的蛋白抗體聯合化療可以獲得較高的客觀緩解率。針對EGFR的小分子酪氨酸激酶抑製劑厄洛替尼的有效率不是很一致，最高的是8%，多靶點小分子藥物索拉菲尼單葯的有效率也非常的尷尬，一項研究是0，另一項研究是2%，舒尼替尼的有效率是8.9%。參考這些數據，盲試小分子靶向藥物的膽囊癌患者需要謹慎一些。當然還有一些其他的靶向藥物正在開展相應的臨床試驗，相應的結果後續我們也會給大家做個報導。

圖5的數據很多是沒有對入組患者進行選擇，有研究表明如果是Her2過表達的患者，對Her2的靶向藥物響應率會高很多，因此膽囊癌這個罕見癌種雖然不像是肺癌那麼熱，研究數據那麼多，但是基於目前的了解來看，針對相應的基因突變、蛋白表達高低選擇靶向藥物還是可以值得考慮的，而且也確實有相應的臨床試驗研究這些。雖然暫無數據報導，但是我們把每一個基因突變、可以使用的靶向藥物，和其科學邏輯給大家梳理一下。請見下圖6.

圖6：膽管癌的遺傳改變和可能起作用的跨適應症用藥

針對膽管癌進行基因檢測或者蛋白表達水準檢測，找到的遺傳學改變，對應的跨適應症用藥思路如圖6，每一個遺傳學改變有其對應的藥物，有時這些藥物需要聯合用藥。目前來說還沒有針對膽囊癌的靶向藥物獲批，之前開展的臨床試驗很多對入組患者沒有進行遺傳突變檢測再使用對應的靶向藥物，所以數據是不完善的。但是研究者已經著手進行類似的臨床試驗，即根據遺傳學改變招募入組的患者，來觀察靶向治療的療效。這是值得期待的。

結語：

我們檢索了很多的文獻，但仍沒有徹底回答那個問題。即膽囊癌基因檢測跨適應症用藥是否可行，與胃癌不同，胃癌的很多針對基因突變的靶向治療臨床試驗結果是陰性的，那麼做基因檢測意義不大，但是膽囊癌裡還沒有這方面的報導，沒有完全否定的結論，那麼癌度認為這就是值得嘗試的，而且也有研究表明Her2等表達量高，靶向藥物的有效率確實好很多。不過膽囊癌的遺傳學改變要注重對基因突變和蛋白表達都進行檢測，即使用測序技術檢測可能的基因突變，使用免疫組化檢測EGFR、HER2等蛋白的表達情況，因為目前數據顯示：在非選擇性人群的臨床試驗裡EGFR單抗藥物聯合化療可能獲得相對高一點的客觀響應率。也唯有基因檢測和免疫組化結合起來，才能較好地了解遺傳突變情況，選擇針對性的靶向藥物。

編者：翱宇

參考文獻：

1、Jason K. Sicklick,et al., Cancer MetastasisRev. 2016 Jun;35(2):263-275.

2、Bizama C, et al., CancerTreat Rev. 2015 Mar;41(3):222-234.

3、Rani Kanthan, etal., J Oncol. 2015; 2015:967472.

4、Mislav, et al., Hepatobiliary Surg Nutr 2014;3(5):221-226.

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