惡性胸腔積液的管理，8個研究來剖析！

施煥中教授帶您解讀惡性胸腔積液的最新研究！

報導專家｜首都醫科大學附屬北京朝陽醫院

蘇州召開的2018年中華醫學會呼吸病學年會暨十九次全國呼吸病學學術會議上，首都醫科大學附屬北京朝陽醫院呼吸與危重症醫學科主任施煥中教授對「惡性胸腔積液的管理」作出了深度解析。

惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE）是指原發於胸膜的惡性腫瘤或其他部位的惡性腫瘤轉移至胸膜引起的胸腔積液。幾乎所有的惡性腫瘤均可出現惡性胸腔積液，而肺癌是其最常見的病因，約佔MPE的1/3。

對於呼吸科醫師來說，惡性胸腔積液的管理需要引起我們足夠的重視。

肺癌的中位生存時間為3到12個月，惡性胸腔積液的管理指南推薦：對於沒有癥狀的MPE不作任何處理。如果病人預計生存時間大於一個月，不進行治療性抽液。隨著近些年研究發現，指南的相關內容近期會有大幅的更新。今天我們在專家的帶領下，以病例分析的形式一起來學習惡性胸腔積液的相關研究成果。

過去幾年來，國際上關於惡性胸腔積液（MPE）管理的共識逐漸趨於一致，MPE的治療主要包括兩種方法，一種是埋管引流，另一種叫胸膜固定術。大多數認為儘管基於滑石粉的胸膜固定術在控制MPE方面也有一定的成效，但整體而言還是胸腔埋管引流更值得稱道。在我國醫用滑石粉的獲得有一定難度，故而基本不使用醫用滑石粉，且在國內一般不開展胸膜固定術。所以主要選擇埋管引流。

■ 2015年Chest 發表的《Predictors of Clinical Use of Pleurodesis and/or Indwelling Pleural Catheter Therapy for Malignant Pleural Efusion》

這個由多個國家多中心聯合的回顧性實驗，歷時55個月，涉及540名患者。

研究結果：胸腔積液量惡幾何均數為2.75（1.91,3.96）,3.31（2.11,5.19）,3.41（2.20,5.27）有統計學差異（P＜0.01），及低胸腔積液pH 持續降低組30.3（6.9,125.0）,37.0（7.8,166.7），有統計學差異（P＜0.01）。

研究結論：惡性胸腔積液低pH或者影像學顯示大量胸腔積液的情況需要胸膜固定術及胸腔置管引流處理。我們可以從這樣的臨床試驗感受到嚴謹的醫學研究數據的力量所在。即使不做這樣的研究，我們在經驗上也可以有這樣的感覺，問題是，經驗再重要也還是經驗，不能理論化，不能夠成為醫學證據用以指導他人的臨床實踐，而這些實驗數據使胸腔積液管理更趨於規範化。

過去十年來，有關胸腔積液的管理，至2012年有兩篇比較重要的文章。

■ 2012年發表在JAMA的《Effect of an Indwelling Pleural Cathetervs Chest Tube and Taíc Pleurodesisfor Relieving Dyspnea in PatientsWith Malignant Pleural EffusionThe TIME2 Randomized Controlled Trial》

該研究從來自英國7家醫院接受治療的143名患者中招募了106例之前未接受過胸膜固定術的惡性胸腔積液患者（1:1）分為兩組，分別觀察胸腔埋管和滑石粉胸膜固定術的療效，主要的觀察指標為日常呼吸困難評分。

研究結果：兩組呼吸困難均有所改善，但兩組之間無顯著差異在滑石組中，IPC組（95％CI，19.3-30.1 mm）和滑石粉組4.4 mm（95％CI，19.4-29.4 mm）的平均VAS呼吸困難評分為24.7天，差異為0.16 mm（95％ CI，-6.82至7.15; P = 0.96）。 IPC組在6個月時呼吸困難有統計學意義上的顯著改善，IPC組和滑石組之間VAS評分的平均差異為-14.0 mm（95％CI，-25.2至.2.8 mm; P =0. 01）。

研究結論 ：埋管引流和胸膜固定術均可緩解呼吸困難的癥狀，但對能夠解除呼吸困難的癥狀的效果上是沒有區別的。

這是一個陰性結果，但這個我們事先認定的陰性結果之前是沒有得到證據支持的，這正是體現了循證醫學的嚴謹。

■ 2017年發表在JAMA上的《Effect of an Indwelling Pleural Catheter VS Talc Pleurodesis onHospitalization Days in Patients With Malignant Pleural EffusionThe AMPLE Randomized Clinical Trial》

這項隨機臨床試驗的研究對象為2012年7月至2014年10月期間從澳大利亞，紐西蘭，新加坡和香港的9個中心招募; 隨訪12個月（研究結束日期：2015年10月16日）。 患者（n = 146）為未經過留置胸膜導管或胸膜固定術治療伴有癥狀性的惡性胸腔積液患者。

研究結果：在146名隨機患者中（中位年齡70.5歲;男性56.2％），2名患者排除。 與胸膜固定術組相比，留置胸膜導管組的住院天數顯著減少。 減少主要是與積液相關的住院日。在呼吸困難或生活品質改善方面沒有顯著的組間差異。

研究結論：在患有惡性胸腔積液的患者中，留置胸膜導管與滑石粉胸膜固定術治療相比，從治療到死亡的住院天數顯著減少，這些發現可能有助於患者選擇胸腔積液管理。

這樣一個看似簡單的實驗結果，歷經五年，最終發表於JAMA這樣頂尖的雜誌上，其實驗條件在我國的三甲醫院均可獲得，但由於我們對於循證醫學的認識還不夠深刻，錯過了很多有意義的機會。

■ 2018年新英格蘭雜誌上的《Outpatient Talc Administration by Indwelling

Pleural Catheter for Malignant Effusion》

研究方法：在4年的時間裡，在英國的18個中心招募了惡性胸腔積液患者。 在插入留置的胸膜導管後，患者在門診時定期接受引流。在沒有肺部塌陷受累的情況下，患者被隨機分配接受4克滑石漿組或安慰劑組門診的留置胸膜導管。 隨訪持續70天。

研究結果：從584名患者中選擇達到目標的154名患者。在第35天，滑石組中69名患者中有30名（43％）成功進行胸膜固定術，而安慰劑組中有70名（23％）患者中有16名（風險比2.20，95％，1.23-3.92; P = 0.008）。

研究結論：埋管引流後行胸膜固定術的效果明顯優於單純行埋管引流。這樣的研究告訴我們一個非常明確的結論。體現了循證醫學的魅力。

■ 2017年的《Randomized Trial of Pleural Fluid Drainage Frequency in Patients withMalignant Pleural Effusions》

該研究將行胸膜導管埋入術的患者隨機分為胸腔積液引流（每日引流，N = 73）或標準引流（隔日引流，N = 76）。主要結果對比是放置IPC後自動胸膜固定的發生率。

研究結果：根據癥狀和影像學變化定義為完全或部分反應的自動胸膜固定的發生率在積極引流組中比標準引流組中發生率更高 分別為（47％和24％; P = 0.003）。 形成胸膜固定術的中位時間與標準組90天; 95％CI， 70至不可評估）相比，積極引流組中位時間（54天; 95%CI ，34-83）縮短。 兩組之間的不良事件發生率，生活品質和患者滿意度無顯著差異。

研究結論：在患有惡性胸腔積液的患者中，通過留置胸膜導管每日引流胸膜液導致更高的自體胸膜固定形成率和更短的撤管時間。

■ 最近發表於柳葉刀的《Aggressive versus symptom-guided drainage of malignantpleural effusion via indwelling pleural catheters (AMPLE-2):an open-label randomised trial》

該研究完全顛覆了我們現有的認知，在澳大利亞、紐西蘭、中國香港以及馬來西亞的11個醫學中心進行，87例出現癥狀的MPE患者按1:1比例隨機分為兩組，並於其中細化為間皮瘤組及其他腫瘤組，試驗持續60天，每天給予積極的排液，另一組則依據癥狀決定排液的間隔時間。主要的觀察指標為日常呼吸困難評分，次要指標包括自發胸膜固定的發生率以患者自我評估的生活品質（以EQ-5D-5L標量評估）等。

AMPLE-2研究結果：積極排液組和依據癥狀排液組的日常呼吸困難評分的幾何均數分別為13.1 mm（95% CI 9.8-17.4）和17·3 mm（13.0-22.0），兩組沒有統計學差異（P= 0.18）。積極排液組患者在60天時以及6個月後的胸膜固定發生率顯著高於依據癥狀排液組。積極排液組患者自我評估的生活品質也明顯優於依據癥狀排液組。兩組患者的胸痛、住院時間、以及病死率等均無差異。

AMPLE-2研究結論：我們可以明確知道積極排液和依據癥狀需要排液對於MPE患者來說，都能很好地控制呼吸困難的癥狀，積極排液在促進胸膜自發固定方面則更行之有效。

AMPLE-2研究結果出來之後，現行的MPE管理指南必定就會隨之作出更改：推薦採取更加積極的態度儘可能排乾MPE。目前指南推薦的是，對於沒有癥狀的MPE不作任何處理。

大家看到這可能有一個疑問，每天抽液會不會導致蛋白的丟失，尤其是白蛋白的丟失，從而引起低蛋白血症呢，專家指出：絕對不要有這樣的擔憂。請看下面這個著名的研究。

■ 2014年發表在Thorax上的《Predicting survival in malignant pleural effusion:development and validation ofthe LENTprognostic score》

該研究是預測惡性胸腔積液（MPE）預後的著名LENT研究。

研究結果：LENT評分對於判斷預後的價值明顯優於臨床表現評分，現在已被越來越多的臨床研究用以確定MPE患者的入組標準。LENT評分體系由4個指標構成，L為胸水乳酸脫氫酶濃度，E可以理解為臨床表現評估（準確名稱是Eastern Cooperative Oncology Group performance score），N為外周血中性粒細胞與淋巴細胞的比值，T為腫瘤類型。胸水中的蛋白濃度作為胸水檢測最常用的指標之一當然進入LENT評分最初的考察，但總蛋白或白蛋白濃度與生存時間沒有關係。

研究結論：胸水蛋白對於MPE的預後沒有影響。

■ 2015年，發表於Chest上的《Survival in Patients With Malignant Pleural EffusionsWho Developed Pleural InfectionA》

這個研究非常有趣。2015年英國發表了6家醫院共672例次MPE埋管引流患者預後的分析資料，也沒有提到胸水蛋白與生存之間的關係，倒是發現一個有趣的現象：埋管後導致胸膜腔感染（亦即所謂膿胸）居然可以延長MPE患者的生存時間（Chest 2015; 148: 235-241）。這個事情值得進一步研究。道理初步也說得通，那就是局部感染也許能增強機體的抗腫瘤免疫反應。最後，專家提示，有些研究在未做前可能未能體現其意義，但在具體進行研究後可能會有意外的發現。

總結

從這些臨床試驗中我們可以充分感受到嚴謹醫學研究數據的力量所在。只要關注國內外的醫學科學進展動態，就明白經驗可能很重要，但不一定是正確的，正確的結論必定源自嚴謹臨床醫學研究的結果。

必須指出，「積極排液不會因為蛋白丟失而加重惡性胸腔積液患者的病情」是根據現有的認識進行推理得到的判斷，迄今尚無直接的證據。醫學科學的魅力正在於總有數不清的課題值得探討，以期造福於病人。