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檢驗與臨床:血清標誌物優化甲狀腺疾病臨床診療

甲狀腺疾病是臨床常見病和多發病,根據流行病學統計數據,近年來我國的甲狀腺疾病發生率呈現快速上升趨勢。在近日舉辦的「第十屆全國臨床實驗室管理學術會議(2018 NCCLab)」上,上海復旦大學附屬華山醫院檢驗醫學科林勇教授和上海交通大學附屬第六人民醫院核醫學科陸漢魁教授從臨床結合檢驗的角度,圍繞甲狀腺血清標誌物的實驗室檢測與臨床解讀,進行了深入探討與分享。

林勇教授指出:「甲狀腺疾病是一種相對簡單而又複雜的疾病,非常依賴實驗室檢測。主要由於甲狀腺疾病疑難情況較少,各類指標都有明確的定義,臨床應用時間較長,診療模式相對成熟。但同時,甲狀腺檢測的指標多,相互之間有交叉,不同檢測結果差異大。因此,如何加強臨床和實驗室的溝通與交流,如何動態系統地解讀檢測指標,如何正確處理不同檢測平台的差異以及干擾因素的影響,都是目前甲狀腺疾病診療過程中亟待進一步解決的問題。」

圖1:上海復旦大學附屬華山醫院檢驗醫學科林勇教授

加強臨床與實驗室溝通,科學應用血清標誌物

甲狀腺功能紊亂或激素分泌異常可引起人體神經系統、循環系統、消化系統等多系統出現異常癥狀,甚至可以危及生命。早檢測、早診斷,有助於甲狀腺功能紊亂的及時評估及治療。隨著血清學檢測性能的不斷提升,血清標誌物檢測在甲狀腺疾病診療中的應用價值日益凸顯。

現階段常見的甲狀腺疾病檢查指標主要包括:甲狀腺素(TT4)、遊離甲狀腺素(FT4)、總三碘甲狀腺原氨酸(TT3)、遊離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、促甲狀腺激素(TSH)等功能指標及甲狀腺球蛋白(Tg)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、TSH 受體抗體(TRAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、降鈣素(Ctn)等蛋白和自身免疫指標。

TRAb、TPOAb、TgAb 是目前明確的甲狀腺自身免疫抗體。甲狀腺過氧化物酶(TPO)是甲狀腺激素合成過程中的關鍵酶,其抗體——TPOAb 由 B 淋巴細胞產生,與甲狀腺組織免疫性損傷密切相關,一定程度上代表甲狀腺自身免疫障礙。

「值得注意的是,TPOAb 也是妊娠期間的甲狀腺功能紊亂和產後甲狀腺炎的危險因素,具有重要臨床價值。」陸漢魁教授強調,「根據 Negro 等進行的一項前瞻性研究,TPOAb 陽性孕婦如果不進行治療,TSH 水準會隨著妊娠的進展而逐漸增高;而接受 L-T4 治療,TSH 水準可快速回歸正常水準。研究結束時,TPOAb 陽性未治療的婦女中僅 19% 在分娩時 TSH 水準正常。總體來說,TPOAb 陽性患者在妊娠前三個月,殘留的甲狀腺功能仍然可以滿足妊娠的需求,但是在妊娠晚期,病態的甲狀腺可能出現亞臨床甲減或者臨床甲減。」

圖2:上海交通大學附屬第六人民醫院核醫學科陸漢魁教授


此外,在臨床應用中,TPOAb 和 TgAb 的聯合檢測是診斷自身免疫甲狀腺疾病的主要依據,並可應用於甲狀腺炎的診斷、鑒別診斷、療效檢測、預後評估,甲狀腺癌的診斷和監測,以及孕期和產後甲狀腺炎的篩選。

對此,陸漢魁教授指出:「甲狀腺實驗室檢測的指標多,個體差異大,不同檢測結果差異大,臨床應用問題也較多。因此必須加強臨床與實驗室的溝通,科學應用血清標誌物,以期更好地滿足對於患者診療的全面性及個體化進程分析。」

動態監測血清標誌物,實現臨床獲益最大化


根據臨床分型,甲狀腺癌主要包括乳頭狀甲狀腺癌(PTC)、濾泡狀甲狀腺癌(FTC)、甲狀腺髓樣癌(MTC)和未分化型甲狀腺癌(UTC)。其中,PTC 佔 85%~90%,FTC 約佔 10%,二者統稱為分化型甲狀腺癌(DTC)。DTC 約佔甲狀腺癌的 90%,預後相對良好,但初治後 10 年內複發風險高。所以,DTC 的術後評估與隨訪至關重要。

Tg 是由甲狀腺濾泡上皮細胞分泌的一種同源二聚體糖蛋白複合物,僅在正常的甲狀腺細胞和 DTC 細胞中產生,在血清、甲狀腺囊液、細針穿刺組織中均可檢測到。作為一種激素原,Tg 是甲狀腺組織特有的生物標誌物和 DTC 最關鍵的血清學指標。甲狀腺濾泡破壞、甲狀腺機能亢進等甲狀腺良性疾病以及 DTC 都可能導致血清 Tg 升高。尤其當正常甲狀腺被全部清除(清甲)後,Tg 的唯一來源是 DTC 細胞活動釋放。因此,臨床上將 Tg 作為 DTC 手術後和清甲治療後的主要判斷指標,是隨訪監測 DTC 轉移、預測 DTC 複發、選擇後續治療、療效判斷及預後評估的重要參考。

值得注意的是,10%~25% 的人群血液記憶體有不同程度的 TgAb 陽性表達,是目前干擾血清 Tg 檢測的準確性的主要因素。因此對患者檢測血清 Tg 時,應同時檢測 TgAb。根據最新發布的《甲狀腺癌血清標誌物臨床應用專家共識(2017 版)》,DTC 全甲狀腺切除術後應常規檢測 Tg 與 TgAb,且選擇同一廠商的 Tg 和 TgAb 檢測試劑以確保檢測結果的可比性,對動態風險分層進行持續評估,指導 DTC 隨訪方案及治療決策的調整。

此外,美國甲狀腺協會(ATA)2015 年發布的《成人甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌指南》同樣推薦在患者最初隨訪過程中,應每 6~12 月檢測血清 Tg,高危型患者監測應更為頻繁;甲狀腺激素替代治療患者應至少每隔 12 個月檢測 Tg 血清水準;在隨訪中每次測定 Tg 時應同時定量測定 TgAb,且應在同樣的實驗室、採用同種方法測定。

陸漢魁教授表示:「臨床實踐中,必須深化抗體指標的認識,每個患者指標的動態變化是治療監測和療效判斷的主要依據,比如 DTC 患者需要長期動態監測血清 Tg 和 TgAb。但由於目前不同診斷試劑平台檢測下限、靈敏度、穩定性、檢測範圍差異較大,檢出的結果並不一致,可能影響臨床的準確判斷,建議使用同一廠商的檢測試劑,以更好地實現臨床獲益最大化。」

循序漸進排除干擾,確保檢測結果的準確性

臨床應用過程中,包括 TSH 在內的多種甲狀腺血清功能指標在大多數情況下都能得到準確的檢測結果、滿足臨床需求。但需要注意的是,藥物的干擾、垂體慢反應的影響、垂體其他激素的干擾、孕期、檢測試劑、檢測設備的穩定性及人為誤差都是影響檢測結果準確性的因素。

「當遇到可疑或不一致的結果時,需要進行循序漸進、多步驟地排除各種干擾因素。」陸漢魁教授指出,「近期生物素對免疫檢測,特別是甲狀腺檢測的干擾和影響也引起了廣泛重視。實際上除了藥物,生物素在食物中同樣常見,大多數檢測平台也都考慮到了此類干擾風險,因此小劑量的生物素對檢測影響不大。未來研究重點可能將集中在生物素干擾甲狀腺檢測的具體原因和機制探索方面,包括生物素累積達到多少的上限才會產生干擾。臨床醫生對於某些特殊人群,如服用大量維生素 B7 治療多發性硬化症的患者,需要仔細詢問和鑒別,確保在最後一次生物素給葯後至少 8 小時後再進行檢測取樣。」

為了滿足臨床日益增加的檢測需求,作為全球體外診斷領域的長官者,羅氏診斷目前能夠提供全面的甲狀腺實驗室檢測方案,覆蓋功能指標:TSH、FT3、FT4、TT3、TT4T-Uptake(甲狀腺素結合力檢測),抗體指標:TRAb、TPOAb、TgAb 以及腫瘤相關檢測:高敏二代 Tg、Ctn(降鈣素),具有更高靈敏度,更強抗干擾能力和更好的穩定性,有助於進一步提高診斷特異性,客觀精準反映病程,為臨床提供更高參考價值的檢測結果,全面優化甲狀腺疾病的臨床診療。


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