金屬代謝異常與毒性研究取得進展

中國科學院生態環境研究中心環境化學與生態毒理學國家重點實驗室研究員劉思金課題組與山東大學教授閆兵及美國加州大學洛杉磯分校教授Tomas Ganz等合作，最近在金屬代謝異常與毒性研究中取得多項進展，相關研究成果發表於Haematologica（Liu and Liu, et al. 2019,doi:10.3324/haematol.2018.209874），Advanced Science （Song, et al. 2018;5:1800866），American Journal of Hematology（Guo, et al. 2019;94:184-8）和Journal of Trace Elements in Medicine and Biology（Li, et al. 2019;52:232-8）。

鐵是生命活動必需的微量元素。環境和遺傳因素單獨或相互作用可以導致鐵代謝紊亂，引發貧血和鐵負荷等多種疾病。血色素沉著病和地中海貧血是典型的鐵負荷疾病。目前針對這些鐵負荷疾病主要採用去鐵、輸血和脾切除等治療手段，但這些治療手段有諸多局限性，嚴重影響了治療效果，迫切需要尋找新的藥物。鐵調素（Hepcidin）作為機體內調節鐵代謝的最主要激素，其主要的生物學功能是通過與其受體（Ferroportin）結合來實現，升高Hepcidin表達水準被認為是有效改善鐵負荷的潛在治療靶點。該課題組通過國內外合作尋找Hepcidin的激活劑，通過篩選210個噻唑烷酮類化合物的文庫，發現了3個有效刺激Hepcidin表達的激活劑。通過Hepcidin缺失小鼠模型，明確了3個化合物的作用靶點為肝臟的Hepcidin表達。以血色素沉著病（Hfe-/-）小鼠為模型，證實了這些化合物能夠顯著降低小鼠肝臟的鐵負荷。同時，以地中海貧血（Hbbth3/+）小鼠為模型，證實這些化合物既能夠降低組織的鐵負荷，也能夠改善小鼠的貧血。機制研究證實，這些化合物主要通過抑製TMPRSS6和P-ERK來刺激Hepcidin表達（圖1）。相關成果在線發表於Haematologica。

目前對於鐵負荷狀態下肝臟不同區域鐵沉積的特徵和程度知之甚少。該課題組發現，肝臟中鐵呈現不均勻分布，在肝門靜脈和肝動脈入口附近區域具有較高的鐵含量；而在靠近肝臟遠端的邊緣區域鐵含量顯著降低（圖2）。鐵積累較多的區域對體內鐵水準的變化更加敏感。機制研究發現，肝臟各個區域鐵分布的差異主要由Hepcidin-Ferroportin軸所決定。研究成果發表於Advanced Science。

另外，該課題組發現了正常與異常妊娠條件下Hepcidin的變化規律。也證實了一種新的鐵螯合劑——去鐵胺-咖啡因二聚體（DFCAF）具有更高的去鐵效果。與單獨的去鐵胺（DFO）相比，DFCAF的細胞滲透性更強，更高效地螯合胞內鐵，從而抑製腫瘤細胞的生長和運動/侵襲。更重要的是，DFCAF能夠顯著清除腫瘤乾細胞（CSC），減少CD44+/high/CD24-/low和ALDH+/high的細胞亞群。這些研究成果對於揭示正常與疾病狀態下的鐵代謝機制提供了新的認識。研究成果分別發表於American Journal of Hematology 和Journal of Trace Elements in Medicine and Biology。

以上研究工作得到中科院先導專項B和國家基金委項目的支持。

圖1. 噻唑烷酮類化合物增加Hepcidin表達來阻止鐵負荷與改善貧血

圖2. 肝臟中鐵的累積分布呈現顯著的區域差異

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