Dev Cell | 溶酶體的完整性如何影響乳腺癌的浸潤？

撰文 | 雪月

責編 | 兮

已有許多報導發現，惡性程度高的腫瘤細胞來源的外泌體能促進細胞增殖和侵襲轉移【1】。細胞分泌的外泌體包括多種蛋白和RNA，外泌體通過這些內容物影響發揮作用。直徑30-150納米的外泌體被包裹在多囊泡（multi-vesicular bodies MVBs）。MVBs與細胞膜融合之後，將外泌體內容物釋放到細胞外。有研究發現，溶酶體功能的失調會導致外泌體合成增多，多囊泡與細胞膜融合增多，從而導致外泌體分泌增加。溶酶體的功能失調會破壞溶酶體降解活性，導致多囊泡體積變大，之後與細胞膜融合，外泌體分泌增加。

2019年4月11日，來自美國康奈爾大學的Richard A. Cerione課題組在 Developmental Cell 在線發表題為Loss of Sirtuin 1 Alters the Secretome of Breast Cancer Cells by Impairing Lysosomal Integrity的文章，揭示了Sirtuin1（SIRT1）缺失可改變溶酶體的完整性，從而影響乳腺癌細胞外泌體的成分，進而可促進乳腺癌的浸潤。

本文章發現，Sirtuin 1（SIRT1）在惡性程度高的乳腺癌中表達明顯降低，SIRT1表達的降低導致溶酶體液泡型氫離子泵亞基（A subunit of the lysosomal vacuolar-type H+ ATPase proton pump，ATP6V1A）的轉錄本穩定性降低。ATP6V1A表達降低引起溶酶體pH值無法正常降低，溶酶體功能受損，外泌體分泌增加。外泌體分泌的水解酶、組織蛋白酶等增加，降解細胞外基質，促進乳腺癌浸潤。

SIRT1也被成為「長壽基因」。將SIRT1異位表達在酵母和哺乳動物細胞中會延長壽命【2】。SIRT1在腫瘤細胞中的作用有多面性。有些報導發現SIRT1會促進某些類型的腫瘤【3】。然而也有一些發現顯示在惡性程度高的乳腺癌中SIRT1是一個腫瘤抑製蛋白，SIRT1的降低會促進腫瘤轉移【4】。本研究發現，在轉移能力高的乳腺癌三陰性乳腺癌中SIRT1的表達明顯降低。在MDA-MB-231細胞中沉默SIRT1的表達，會導致細胞中多囊泡變大，外泌體分泌增多。分析對照組和SIRT1沉默細胞組外泌體的成分發現，SIRT1沉默後外泌體中含有大量被泛素化的蛋白但未降解的蛋白，其中包括水解酶，蛋白分解酶等，並且這些蛋白之後會分泌到細胞外。在SIRT1沉默的細胞中，多囊泡中RAB27A的含量會增加，RAB27能夠促進多囊泡和細胞膜的融合。

進一步研究發現SIRT1的沉默會干擾溶酶體降解多囊泡的能力。如果沉默了促進多囊泡和溶酶體融合的Rab7分子也會導致多囊泡變大，與SIRT1沉默的細胞表型非常相似。SIRT1的沉默通過抑製ATP6V1A轉錄本的穩定性，從而抑製細胞內溶酶體的酸化。ATP6V1A的mRNA的3"UTR含有非常多A-U富集的結構和多個U組成的結構，其他溶酶體相關的基因不含有這些結構。這些特殊的結構導致SIRT1的沉默會影響ATP6V1A轉錄本的穩定性。推測其中的機制是SIRT1的沉默導致某個蛋白的乙醯化，從而此蛋白失活。此蛋白或許能夠與ATP6V1A的轉錄本結合，維持轉錄本的穩定性。但遺憾的是，本研究未鑒定出SIRT1的作用底物，未能解釋其中具體機制。

這項研究不僅揭示了低表達的SIRT1是如何通過外泌體影響乳腺癌浸潤的，另外SIRT1與溶酶體功能之間的聯繫或許也能夠解釋SIRT1降低如何對衰老和神經退行性疾病產生負面影響。其中的具體機制還需要更多研究來闡明，或許會給疾病帶來曙光。

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製版人：珂

參考文獻

1. Costa-Silva, B., Aiello, N.M., Ocean, A.J., Singh, S., Zhang, H., Thakur, B.K., Becker, A., Hoshino, A., Mark, M.T., Molina, H., et al. (2015). Pancreatic cancer exosomes initiate pre-metastatic niche formation in the liver. Nat. Cell Biol. 17, 816–826.

2. Cohen, H.Y., Miller, C., Bitterman, K.J., Wall, N.R., Hekking, B., Kessler, B., Howitz, K.T., Gorospe, M., de Cabo, R., and Sinclair, D.A. (2004). Calorie restriction promotes mammalian cell survival by inducing the SIRT1 deacetylase.Science 305, 390–392.

3. Chung, Y.R., Kim, H., Park, S.Y., Park, I.A., Jang, J.J., Choe, J.Y., Jung, Y.Y., Im, S.A., Moon, H.G., Lee, K.H., et al. (2015). Distinctive role of SIRT1 expression on tumor invasion and metastasis in breast cancer by molecular subtype.Hum. Pathol 46, 1027–1035.

4. Simic, P., Williams, E.O., Bell, E.L., Gong, J.J., Bonkowski, M., and Guarente,L. (2013). SIRT1 suppresses the epithelial-to-mesenchymal transition in cancer metastasis and organ fibrosis. Cell Rep 3, 1175–1186.

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