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可導致表面抗原減少,歐肝會闡述,B肝STOPS分子作用機制_HepG

目前,美國臨床階段生物製藥公司(Aligos Therapeutics)正有四種和現有方法作用機理截然不同的B肝在研新藥,其中一種主要基於HBV S-抗原轉運抑製寡核苷酸聚合物(STOPS™分子 )ALG=010133(I期)。在本屆歐肝會中,研究人員介紹了這種新作用機制對B肝病毒的影響。

可導致表面抗原減少,歐肝會闡述,B肝STOPS™分子作用機制

研究人員介紹,要想實現慢性B肝功能性治愈目標,就需要清除血清B肝表面抗原(HBsAg)。我們開發了一系列單鏈寡核苷酸,其中包含名為STOPS™分子的新型化學物質,這一系列化學物質可以在體外顯著降低HBV感染肝細胞所產生的B肝表面抗原水準。這項研究進展,主要為了闡明STOPS分子導致表面抗原水準減少的機制。

我們使用了Lipofectamine RNAiMAX轉染試劑,將STOPS和siRNA轉染到含有整合的HBV基因組的HepG2.2.15 細胞中。 HepG2.2.15細胞裂解物中,結合STOPS的蛋白質使用親和色譜法、串聯質譜法和人類蛋白質組數據庫的搜索方法進行鑒定。

我們使用了徠卡SP6(Leica)顯微鏡,來觀察細胞中熒光團標記的ALG-10000。使用ELISA和蛋白質印跡法,對表面抗原和其他HBV蛋白進行定量。使用核酸定量技術(Quantigene)和實時聚合酶鏈反應測定法,對HBV核酸進行定量。

結果表明,STOPS分子ALG-10000,在化學修飾的寡核苷酸篩選中,被鑒定為具有減少HepG2.2.15細胞所產生的B肝表面抗原能力。ALG-10000還可以抑製原代人肝細胞中的HBV感染。除了減少B肝表面抗原產生,ALG-10000還可以降低HepG2.2.15細胞中HBV e抗原、HBV聚合酶、核心蛋白、總HBVDNA和分泌的rcDNA的水準。

ALG-10000定位於細胞質,但沒有與B肝表面抗原顯著共定位或結合,這表明STOPS通過宿主編碼基因起作用。我們鑒定了在RNA加工、翻譯和蛋白質折疊/降解中起作用的五種宿主蛋白與ALG-10000結合:SRSF1、HNRNPA2B1、GRP78、RPLP1和RPLP2(上圖來源:2021年歐肝會上,研究人員闡述STOPS對表面抗原減少機制)。

通過沉默靶向這些宿主因子的RNA,降低了B肝表面抗原水準和其他已知受STOPS影響的HBV分子水準。最後,我們在細胞中引入ALG-10000或敲低GRP78、RPLP1和RPLP2,導致B肝表面抗原泛素化和蛋白酶體介導的B肝表面抗原降解增加。研究人員給出的結論是,基於STOPS的一系列化學物質,它們通過隔離HBVRNA加工、翻譯和蛋白質降解所需的特定宿主蛋白質,從而減少B肝表面抗原的產生(PO-1305)。

小番健康結語:這是Aligos公司在研B肝新藥ALG-010133的主要作用機制,即S-抗原轉運抑製寡核苷酸聚合物(STOPS)分子。介紹這種和以往核苷(酸)類似物(NAs)或干擾素(IFN)作用機制完全不同的新方法,旨在說明,以這種方法開發出的一系列含有STOPS化學物質,可以在體外觀察到,顯著降低HBV感染肝細胞產生的B肝表面抗原水準。

目前,基於這種新機制S-抗原轉運抑製寡核苷酸聚合物(STOPS™ 分子)的在研B肝新藥ALG-010133已完成 I期在健康志願者的第1部分和第2部分研究,正在慢性B肝患者中進行第3個部分評估中。返回搜狐,查看更多

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