學術研討丨癲癇持續狀態研究進展

癲癇持續狀態(Status epilepticus，SE)是神經內科及急診科常見急危重症，有關其定義、分類等不斷更新，目前尚無統一標準。本文對SE定義、流行病學及病因、發病機制、分類、診斷評估、治療及預後方面的研究進展做一綜述，以期提高臨床醫師對SE的認識及診治水準。

定 義

1970年國際抗癲癇聯盟(ILAE)將SE定義為:癲癇發作持續時間足夠長或發作足夠頻繁，以致呈現為固定的、持續的狀態。到1981年定義調整為:癲癇發作持續時間足夠長，或發作足夠頻繁，發作間期不能恢復。2001年修改為:超過大多數這種發作類型患者的發作持續時間，發作仍沒有停止的臨床現象，或反覆出現癲癇發作，發作間期中樞神經系統功能未恢復至正常基線。由於定義未對發作持續時間做出明確規定，使得臨床難於操作，持續時間曾人為的設定為60 min，1993年更改為30 min。相關證據表明，全面性強直陣攣發作持續5～10 min與持續30 min具有相似的病理生理機制，應早期積極治療。Dobesberger等分析200例患者1 796次發作的臨床及腦電監測資料，認為複雜部分發作和單純部分發作分別持續達7 min和11 min時為過度延長的發作並應積極治療。因此，2015年ILAE更新實用性定義：SE是由癲癇發作自我終止機制失效或導致癲癇發作持續時間異常延長( > t1)的啟動機制引起的疾病狀態，可導致長期結局( > t2)——神經損傷、神經死亡和神經網路改變，這種結局因發作種類及持續時間不同而異。發作時間> t1認為是持續狀態，而發作時間> t2時可引起長期結局。定義就不同類型SE給出了t1和t2的具體數值(表 1)。依據動物實驗和臨床觀察人為設定數據或許不能完全反映SE病理生理改變，仍有待進一步研究。

流行病學和病因

文獻報導，歐洲SE發病率為10～16/10萬；而美國為18～41/10萬，發病年齡呈雙峰分布，< 10歲兒童及> 50歲的成人發病率較高，男性高於女性且發病年齡更早。不同地區死亡率存在差異，美國SE總體死亡率近20%；北愛爾蘭人群死亡率為7.6%～39%，老年人群為38%，而中青年人群為14%。亞洲地區相關研究則較少，泰國SE的發病率為5.1%，病死率為11.96％，男性所佔比例較高(64.5％)。中國香港地區數據顯示16％患者最終死亡，而其它地區目前仍缺少相關數據。

SE可由多種病因引起，通常將其分為急性和慢性病因，前者主要包括卒中、代謝紊亂、缺血缺氧、全身或神經系統感染或炎症、創傷、中毒、腫瘤、酒精、藥物戒斷及其他因素等，後者包括癲癇患者不規律服用抗癲癇藥物(AEDs)等。急性病因中卒中為最常見因素，慢性病因中患者AEDs血葯濃度不達標最為常見。Betjemann等詳細研究了不同病因對SE發病率及死亡率的影響。儘管如此，仍有約50%的SE患者找不到病因。Kinney等總結了幾種臨床相對少見致SE病因，包括自身免疫性疾病-抗NMDA受體腦炎、Rasmussen腦炎等、線粒體疾病、不典型感染——克-雅病、Q熱等、遺傳性疾病——遺傳性代謝障礙(卟啉病)、Dravet綜合征等。以前認為的少見病或認識不完全的疾病隨著現代診斷技術提高，其發病率明顯增高，如自身免疫性腦炎，這或許在一定程度上改變著SE病因譜。

發病機制

癲癇發作具有短暫性特點，多數癲癇發作持續1～2 min自行終止。這歸因於癲癇發作自我發生、自我維持及自我終止協調平衡，假設平衡破壞，發作不能自我終止，便形成SE。既往研究表明，驚厥性癲癇發作幾秒種後許多突觸蛋白便發生磷酸化，離子通道開放/關閉和神經遞質釋放；幾分鐘到數小時，神經系統興奮，突觸受體表達更迭，γ-氨基丁酸(Gamma aminobutyric acid, GABA)受體數目逐漸減少和N-甲基-D-天冬氨酸(N-methy-D-aspartic acid, NMDA)受體及α-氨基-3羥基-5甲基-4異惡唑丙酸(α-amino-3-hvdoxy-5-methyl-4-isoxazdepropio-nate, AMPA)受體數目逐步增多，1h左右，興奮性神經肽增多，神經興奮毒性作用導致神經細胞死亡。受體表達改變也是導致耐藥性出現的原因之一，尤其對苯二氮卓類。SE早期，代謝增高可以得到生理性代償，此時心率增快，血壓、血糖升高以降低腦損傷，機體失代償後血壓下降，缺氧，代謝性酸性物質積聚，心率失常和顱腦自我調控失調；繼之可能出現的併發症包括橫紋肌溶解、腎衰竭、呼吸衰竭、顱內壓增高和電解質紊亂等。驚厥性癲癇發作引起神經系統損傷已為大家熟知，而非驚厥性癲癇持續狀態(Nonconvulsive tatus epilepticus，NCSE)對神經系統的影響有待進一步研究。

分 類

SE被分為部分性、全面性及不能分類3種，到1981年局灶性SE[持續性部分性癲癇(Epilepsia partial continua, EPC)]或Kozhevnikov部分性SE被提及。2001年ILAE分為全面性SE和部分性SE，每個類型中又個包括4個亞型。直到2006年，ILAE依據癲癇發作自我終止機制、引起功能性和結構性腦損傷的SE進展特點、發育成熟因素分為9類：EPC、輔助運動區SE、持續先兆、複雜部分性SE、強直-陣攣SE、失神SE、肌陣攣SE、強直性SE和輕微型SE，部分可再分亞型。NCSE並非新名詞，傳統上亦將SE分為驚厥性和非驚厥性，考慮到NCSE尚無無統一定義和包含類型的異質性，在2006年ILAE分類報告中棄用。人們對NCSE病理生理機制理解不斷加深，其延誤治療也可導致不可逆性腦損傷和慢性癲癇性腦病，治療上應採取同全面性驚厥性癲癇持續狀態類似的積極策略，2015年ILAE癲癇持續狀態分類工作組成立並以癥狀、病因、腦電圖和年齡4個軸線為依據將SE重新分類，按癥狀學分類見表 2，其中包含NCSE。該報告就上述4個軸線詳加說明。NCSE病因多樣，分類複雜，診斷困難，尤其對於伴昏迷患者，其電-臨床綜合征確定和更積極的治療策略仍有待高品質前瞻性研究證據支持。

診斷及評估

SE腦電圖可表現為多種形式：驚厥性和非驚厥性腦電發作。驚厥性SE由於多伴有明顯的運動癥狀容易發現，腦電監測可發現與臨床癥狀對應的異常放電，持續或反覆出現。對於NCSE，患者無明顯運動癥狀或伴輕微運動癥狀，多數表現為意識狀態、認知和/或精神行為異常，且當患者伴有器質性神經系統或全身性病變時，容易誤診或漏診，及時行長程腦電監測發現持續性或反覆癲癇樣放電方可明確診斷。因部分患者SE自發或用藥後臨床癥狀緩解，尤其全面性強直-陣攣癲癇發作者，可存在持續或間斷腦電發作，仍需腦電監測指導用藥，應特別注意發作後意識狀態持續未恢復者。對昏迷患者進行腦電監測證實，部分患者存在長時異常放電，此類患者即為輕微型SE，屬於NCSE。因這類患者病情複雜和/或應用影響意識狀態的藥物，導致診斷困難。當出現持續不能解釋的意識障礙時，應高度懷疑NCSE，需及時行腦電監測早期診斷。

SE患者影像檢查無特異性改變，急性期影像表現主要為腦水腫表現：CT示腦組織密度降低、腫脹、灰白界限不清，腦溝變淺；MRI示T1低信號，T2/FLARE高信號和彌散受限，表觀彌散係數降低。上述改變常見於皮層和海馬結構，其他結構也可受累，包括軟腦膜(異常增強)，基底節區、胼胝體、丘腦，尤其是枕核。上述改變多數是可逆的，損傷嚴重時也可形成永久性損傷，如腦萎縮或海馬硬化。影像檢查還可幫助明確病因，如發育不良、顱腦結構性損傷、佔位性病變、海馬硬化等。對於急性癥狀性SE患者，可見原發病影像特點，如病毒性腦炎、自身免疫性腦炎，MRI可見扣帶回、海馬等邊緣系統的異常改變等。

治療及預後

SE為急危重症，需立即規範管理，尤其驚厥性SE。其一般治療包括監測生命體征、氣道管理、建立靜脈通路。考慮到此時患者生理代謝增高，部分患者血流動力學不穩定，需及時給予鼻導管或面罩吸氧。對出現呼吸暫停或給予吸氧後仍表現出缺氧徵象時，如口面發紺或血氣分析提示呼吸衰竭，應及時給予氣管插管，必要時行機械通氣。儘快完成諸如血氣分析、電解質、血糖、肝腎功、血常規、尿常規、毒物篩查(不能立刻完成，采血備用)及神經影像、心電圖檢查等。多項研究表明，早期應用苯二氮卓類藥物控制發作非常重要，最常用的藥物為地西泮、勞拉西泮和咪達唑侖。既往前兩種藥物為SE首選藥物，近年由於咪達唑侖給藥方式多樣、起效迅速、治療劑量並不增加呼吸抑製風險而備受推崇。地西泮中樞神經系統血葯濃度高、起效快，但半衰期短暫且易在脂肪組織蓄積。勞拉西泮與地西泮相比，由於其半衰期為12~24 h，早期推薦前者。儘管咪達唑侖有眾多優點，考慮到勞拉西泮快速起效特點，仍建議為早期首選。靜脈應用苯二氮卓類藥物具有明顯副作用，如呼吸抑製(3%~10%)、低血壓( < 2%)和意識障礙(20%~60%), 需在治療過程中嚴密監測生命體征。

當首選藥物足量應用後發作仍未控制，需儘早應用二線藥物，而不應繼續嘗試其他苯二氮卓類藥物。常用的二線AEDs包括苯妥英/硫苯妥英、苯巴比妥類、丙戊酸、左乙拉西坦和拉科醯胺。二線藥物眾多，現國內外無比較藥物療效性相關研究，對於採用哪種藥物作為首選，方案尚有爭議。有的國家，臨床醫生將丙戊酸或苯巴比妥類或左乙拉西坦作為首選，部分國家，如英國，將苯妥英作為首選其常見副作用為低血壓、緩慢性心律失常和異位心律。選擇視國情、臨床經驗而定。ESETT(the established status epilepticus treatment trial，確診的癲癇持續狀態治療試驗：NCT01960075)有望通過比較硫苯妥英、丙戊酸和左乙拉西坦在治療耐苯二氮卓類SE療效來解決上述問題。而相關研究表明靜脈給予拉科醯胺治療SE安全有效。

難治性癲癇持續狀態和超難治性癲癇持續狀態

難治性SE(Refractory status epilepticus, RSE)為應用足量苯二氮卓類和一種合理的二線AEDs後，臨床癥狀或腦電監測示癲癇發作仍持續存在。最常用且最有效的方法為麻醉藥物控制發作，此時應對尚未氣管插管的患者行氣管插管呼吸機輔助呼吸，應用麻醉藥物控制SE可能導致感染風險及死亡率增加。規範靜脈給予麻醉藥物24 h後發作仍持續，或發作控制，在麻醉藥物減量或停用後，癲癇發作再次出現定義為超難治性SE(Super-refractory status epilepticus, SRSE)。最常用的藥物為異泊酚、咪達唑侖和戊巴比妥。近期有研究報導應用托吡酯、左乙拉西坦或拉科醯胺控制SRSE，拉科醯胺為新型靜脈應用AEDs，與異泊酚相比，效果更佳。用法多為「負荷量+小量維持」，以期達到控制發作或腦電出現爆發抑製。維持上述狀態24~48 h後考慮減量麻醉藥物，如減量過程再次出現發作，需再次加量至能控制上述狀態劑量，控制24~48 h考慮減量，完全停葯前，上述操作有時需反覆。治療期間，既往口服AEDs者需繼續應用原葯或根據情況遵醫囑調整藥物。既往無AEDs應用史，減量麻醉藥物前，應由癲癇專科醫師依據病情，決定是否給予治療劑量或高於治療劑量的AEDs。

SRSE目前機制仍不明，可能與細胞水準神經病理生理改變相關，如NMDA受體增加，GABA受體減少等，其他可能包括炎症性、免疫性、感染性和細胞凋亡機制。積極尋找並去除病因至關重要。治療除上述藥物治療手段外，其他藥物治療包括氯胺酮、異氟烷、注射用免疫球蛋白、激素等，非藥物治療包括生酮飲食、低溫療法、電驚厥、經顱磁刺激、迷走神經刺激術等；Zeiler等不推薦將迷走神經術作為RSE的非藥物治療手段。

結 語

目前，對SE理解及治療方面已取得重大進步，其危害性大，持續存在可引起神經損傷、藥物抵抗和預後不良，應儘早採取積極有效的治療方案控制癲癇發作，對RSE，需儘早應用麻醉藥物。當下對NCSE定義、診斷及治療方面仍存在爭議，高品質的前瞻性隨機對照試驗及實驗研究或可幫助解決這一問題。長程腦電監測應大力推廣，或許會提高SE診斷率及改善預後。SRSE相關研究資料有限，靜脈應用AEDs和麻醉藥物作為其治療的主要手段，其病因、發病機制及合理治療方案仍有待進一步探索。

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