這一抗癌天然產物 由南開團隊首次實現高效合成

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近日，國際著名學術刊物Angew. Chem.(《德國應用化學》)刊文報導了南開大學一項「抗癌乾細胞藥物化學」研究的最新突破。我校藥物化學生物學國家重點實驗室、藥學院陳悅教授團隊首次實現了抗癌天然產物防風草內酯(Ovatodiolide)骨架的高效化學合成，並實驗確證了該類化合物可選擇性殺滅肝癌乾細胞，具有藥物開發潛力。

癌症乾細胞(CSC)是很多癌症複發和轉移的根源。靶向CSC有望給癌症治療帶來革命性的進步。因此，臨床方面對靶向癌症乾細胞的藥物具有迫切需求。然而,研究人員發現，抗CSC的化合物很難找到,相關的天然產物也極少,且大多成藥性差。

防風草是我國南方常見的一種一至二年生直立草本植物。早在1711年清代《生草藥性備葯》一書中就有記載其藥用價值，其常用於感冒身熱、嘔吐、腹痛、筋骨疼痛等疾病。防風草內酯(Ovatodiolide)是防風草的重要活性組分。近年來，圍繞防風草內酯的藥理研究越來越多，多篇研究論文報導防風草內酯對多種癌症乾細胞有選擇性殺滅效果。

但是，自1963年防風草內酯分離以來，至今未有其化學全合成研究報導。包括防風草內酯、異防風草內酯、4,5-環氧防風草內酯、防風草酸等天然產物的絕對立體構型也均未確認。這些大大限制了防風草內酯的進一步藥物化學研究。

陳悅團隊以文獻中報導的絕對立體構型的防風草內酯作為目標分子。利用兩個關鍵串聯策略，以最長線性6步，採用發散式合成完成了防風草內酯對映異構體和異防風草內酯的首次全合成，合成路線高效簡潔，合成規模可達克級，合成路線中未使用任何保護基團。通過全合成也進一步確認和修正了包括防風草內酯、異防風草內酯、4,5-環氧防風草內酯的絕對立體構型。團隊獲得的足夠量的化合物為後續的抗腫瘤活性研究和構效關係的建立提供了基礎。

通過防風草內酯衍生物的合成，陳悅教授團隊初步揭示了防風草內酯骨架的構效關係，並通過實驗確證了防風草內酯能夠殺滅肝癌乾細胞。

團隊研究人員王良博士介紹，實驗確證，針對測試對象——HepG2肝癌細胞，低濃度(5 μM)異防風草內酯能夠降低其乾細胞含量；在同等濃度下，異防風草內酯比防風草內酯有更好地降低腫瘤微球形成能力，兩者均比抗癌症乾細胞候選藥物ACT001(正在國內外進行臨床試驗的抗腦膠質瘤原創候選葯)有更好的抑製活性。

「因此，可以說『防風草骨架』具有進一步藥物開發的潛力。我們的最終目標是獲得一款抗肝癌藥物，雖然目前已經有了很好的開頭，但只是萬裡長城的第一步，還有很多難題需要攻克。」王良說。

據悉，該研究受國家自然科學基金、天津市自然科學基金、南開大學相關計劃資助。南開大學陳悅教授、王良博士、丁亞輝博士為論文共同通訊作者，博士生向俊鴻為論文第一作者。

記者：吳軍輝

編輯：陸會佳

審校：聶際慈