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“藥神”和“神藥”都火了,國產平價救命藥還在路上

《財經》記者 賀濤 劉浩南/文 王小/編輯

原定7月6日,提檔一天,5日電影《我不是藥神》正式上映。此前兩天的大規模點映和朋友圈的熱議,預示著此片必火。這部現實風格喜劇,戳中觀眾的淚點同時,提出了一句追問,中國人為什麽吃不上平價救命藥?由此也掀起了全民對國產仿製藥產業的關注。

電影情節由一顆小小的黃色藥片推動:徐崢飾演的印度神油店主,卷入了一群癌症患者的求生掙扎,經營了一種印度產“救命藥”的代購,自己也陷入了生活和法律的漩渦中。

此片改編自真實事件。電影中的“格列寧”,直指現實中瑞士藥企諾華生產的“格列衛”,這是白血病人們的救命藥,需要長期服用。在國內,每盒售價超出23000元,一盒只能吃一個月,而印度仿製藥一盒價格僅4000元。

當下中國,確有一批重症患者因吃不起國內高價的救命藥,轉而求助於處於灰色地帶的藥品代購,這是他們無奈的選擇。

手握專利的國際藥企成為眾矢之的,專利是高昂藥價的“護城河”。是不顧一切地挽救生命,還是最大限度地保護專利,鼓勵創新創造和產權所有?《我不是藥神》引爆了這一話題的多角度激辯,但公眾最關心的節點,是中國為何沒有像印度那樣便宜的救命藥?

印度能仿,中國怎麽就不能仿?

在重症患者眼中,最重要的是生存權,從印度買藥體現了求生意志,哪裡有希望就奔哪裡。那麽,印度為何能夠挑戰跨國藥企的專利權,生產出眾多便宜的救命藥呢?

這得從1970年說起,當時印度的藥價位列全球市場的高價之林,國內醫藥市場基本被跨國藥企控制,99%的專利藥掌握在這些公司手裡。那一年,印度政府痛下決心廢除了英國殖民時期的專利保護法,宣布不承認國際上的化合物專利,允許印度製藥公司仿製生產專利藥品,只要生產工藝和其他藥廠專利注冊的生產工藝有區別就行,這讓印度藥廠發展出逆推製藥流程的專業能力。

印度政府還限制跨國企業在印度製藥公司持有的股份,以及對某些製劑藥和原料藥價格的管控。這些政策讓外國藥廠因而放棄了印度市場,本土公司快速接收騰退出來的市場。

1994年,世貿組織(WTO)簽署《與貿易有關知識產權協定》,對包括藥品專利在內的知識產權歸屬和保護,達成了多項共識。印度作為成員國,也要遵守這份協定。但協定給發展中國家留了一道口子,允許有10年的過渡期。印度又及時抓住了這寶貴的10年,鼓勵本土企業投入仿製藥。

九年後,這份協定進行了一次重要修訂,允許 WTO 成員向缺乏生產能力的發展中成員和最不發達成員出口通過強製許可生產的專利藥品,並允許利用強製許可生產的藥品出口到缺乏生產能力的國家。

這樣,發展中成員國擁有了對藥品專利的“強製許可”後,可以在藥品專利授權上擁有諸多便利,受益最大的就是印度的仿製藥產業。由於印度低廉和勞動力和成本,此前多家國際大型藥企已經在印度設廠,制定了規範,也培育了大量人才,這為印度仿製藥產業的騰飛培植了土壤。

在35年市場保護期間,印度本土製藥公司從1970年的2257家快速增加到2005年的2萬家。印度本土企業的前250家控制了印度70%的市場,前10家控制了40%市場。在政策配合下,外國製藥公司在印度市場的佔有率降到20%以下。

印度醫藥工業完成了原始積累,“世界藥房”就這樣在制度與制度的縫隙之間誕生了。

2009年,印度新的專利法正式生效,印度製藥企業的保護傘逐漸坍塌,各企業不能繼續沿襲傳統的仿製路線,迫切需要調整產業戰略,側重藥物創新和開發。

既然印度能如此操作,同樣是發展中國家、同樣具有龐大的重症患者人群的中國,為何沒有如法炮製呢?

在不少發展中國家,政府都曾動用過強製許可來生產專利屬於他國的藥物。例如,巴西、泰國、印度等。“其他發展中國家對於強製許可也有利用,但對整個醫藥業界有影響的,只有印度。”北京市立方律師事務所合夥人、執業律師李春暄告訴《財經》記者。

中國藥品專利保護制度建立的時間不長,1997年開始,中國為了加入WTO,同意改善對化合物專利的保護力度。在此之前,儘管專利保護十分寬鬆,但中國的仿製藥產業還很孱弱,仿製水準不高。不過,加入WTO之後,中國也享有藥品專利強製許可權限,但中國一直沒有啟用。

國際關係學院副教授郝敏認為,中國政府對於藥品專利強製許可制度的使用,始終抱著較為審慎的態度,中國專利法關於藥品專利強製許可的觸發條件比印度專利法嚴苛得多。主要表現在:一是強製許可的申請主體更為嚴格。印度規定任何“利益相關者”均可提出申請;中國規定,除政府部門之外,申請強製許可的主體應當能夠證明其以合理的條件請求專利權人許可其實施專利,但未能獲得許可,這在很大程度上限制了申請的提出。

二是實行藥品專利強製許可的條件更嚴。中國規定進行強製許可的條件是出現緊急情況或為了公共目的,印度則增加“該藥品的使用不足以滿足公眾的需求”和“公眾不能以可支付價格獲得該藥品”的理由,這兩個條件的描述比較模糊,具有很大的裁量太空。

在郝敏看來,中國知識產權法在與國際接軌的過程中略顯倉促,片面追求一致性,脫離了中國實際國情,導致對國民生命健康權的保護處於不利境況。

在法規銜接之外,還有更多考量。發展中國家實施藥品專利強製許可,極有可能受到歐美發達國家以訴訟或經濟製裁方式的威脅,製藥商業巨頭也會展開“圍剿”。

新藥研發是非常燒錢的,一個新藥整個研發過程耗時10年—15年,花費資金10億美元左右;而如果做仿製藥,可以省去非常多的過程,比如臨床前研究的篩選化合物工作等,從而節約大量的時間和資金。當然,發達國家這樣做是為了維護本國利益,但客觀上保護了創新的動力。試想,如果大量的智力勞動成果被無償使用,卻沒有人為此負責,就會出現所謂的“公地悲劇”,導致競爭性市場中知識產品的供給不足。說嚴重點,如果對於正規藥品沒有產權保護,整個藥品行業都將不複存在。

對此,李春暄的解讀是,中國和印度站在發展本國製藥產業的路口時,選擇了不同的路線:印度政府認為比起研發,更鼓勵和保護仿製藥產業;中國政府更希望保護國內藥品專利,鼓勵研發創新藥。

當同為發展中國家的印度,在醫藥知識產權上挑戰美國和歐洲製藥商,促成了本國仿製藥產業的起飛時,中國並未效仿,而是對知識產權制度表現出適度的尊重和維護。這樣做的好處是,當中國的製藥企業開始自主研發創新藥時,它們將成為專利制度的受益者。

中國仿製藥為何療效差?

儘管中國目前尚未啟用過藥品專利強製許可,但不妨礙做一假設,如果當初中國啟用了強製許可,今天國人就一定能吃上平價救命藥嗎?

遺憾的是,答案很不樂觀。醫學界的共識是,仿製藥在劑型、規格、給藥途徑、品質以及藥效和適應症方面,都應與原研藥等同。

印度藥企能夠製造出不輸於原研藥的仿製藥,在於葛蘭素、諾華、拜耳等國際知名藥企撤出後,留下了大量的製藥人才和管理經驗。中國的製藥工業則沒有這樣的“台階”,更關鍵的是,中國仿製藥行業沉屙積弊,附著在產業自上而下的每一個鏈條:從標準到臨床試驗,從輔料到工藝,國產仿製藥一路自我打折,最終敗於藥效。

生產仿製藥並不一定要挑戰專利。世界上大量的仿製藥是在專利藥專利到期後,其他藥企才開始合法生產的,當然之前可以使用藥物的化學合成物,先行開發配方工藝。

仿製藥行業生產能力的限制,在一定程度上讓中國缺乏啟用強製許可的信心。

2003 年11月25日,原商務部、衛生部主辦了一次多部門研討會,探討了藥品強製許可與公共健康談判的問題。

會上,中國社會科學院法學研究所教授、國內首批專利代理人李順德拋出的問題直指要害:首先,如果采取了強製許可,我們有沒有這樣的生產能力?第二,生產藥品的成本能不能降下來,達到發展中國家所需要的廉價程度?這是一個很現實的問題,比如如果將來向其他發展中國家成員出口,如果我們生產的藥品很貴,強製許可就沒有更多的實際價值了。

多年來,中國製藥界存在一個公開的秘密:國產仿製藥總體品質與原研藥有差距,有的甚至是安全的無效藥。其後果是,幾十家甚至上百家藥廠仿製、生產同一種藥,藥效卻參差不齊。在治療的關鍵時刻,很多醫生傾向使用原研藥,因為國產仿製藥的藥效不行。

根本原因在於,中國的藥品審評標準過低,多年來放行了許多“很水”的仿製藥,稀釋了中國仿製藥的總體品質。

2000年以前,藥品緊缺,藥監部門需要優先解決藥品有無的問題,導致仿製藥“大躍進”式審批,大批本來不具備生產仿製藥能力和資質的企業也輕易拿到藥品批號。在藥品審批最瘋狂的2005年,超過10000種藥品通過審批上市。目前,這一時期批準的藥品仍然是中國藥品市場的主力。

仿製藥能否與原研藥等效,與原料、輔料及製劑工藝這三者密切相關。中國的原料藥生產水準很高,短板在輔料和製劑工藝。

一粒藥,在經過患者的消化系統時,需在適當時間分散、溶化,釋放出有效成分,被胃腸道吸收。

這個過程大有講究:如果快了,可能導致有效成分吸收太快,血清濃度峰值過高,帶來副作用,且藥效不夠持久;如果慢了,有效成分就可能來不及完全溶出就被排出,藥效則發揮不出。

這個過程就要依靠藥品使用的輔料與製作工藝,這是藥企研發極為核心的看家本領。

中國在藥品輔料領域的研發嚴重不足,新型藥用輔料幾乎全部依賴進口。

美國食品藥品監督管理局(FDA)規定,仿製藥審批時,也需申報藥品所使用的輔料,及輔料生產企業的生產規範證書(GMP)和檢驗報告(COA),提供分析數據。

但中國過去對輔料的監管很寬鬆。2006年頒布的《藥用輔料生產品質管理規範》中,沒有實行強製認證。有的藥企為節省成本,在藥品審批環節,向監管部門申報品質較高的輔料廠商,進入生產環節時,就更換為廉價、品質次等的廠商。而在藥品製成甚至上市前後,通常不會被要求再次檢驗。

國內不少仿製藥企業使用與原研藥不同的輔料進行生產,這是導致仿製藥與原研藥藥效差異的原因之一。2014年9月,浙江一家藥用輔料企業用工業明膠生產藥用膠囊,進入製藥企業,導致9000萬粒鉻超標毒膠囊流入市場。這只是一個顯性案例。

中國仿製藥的最大短板,出在製劑工藝上。

專利藥的製劑工藝是保密的。仿製藥廠要通過逆向工程,從處方組成和給藥途徑,一步步倒推人家的生產工藝,來打通仿製藥的生產工藝。專利藥在製劑工藝中隱藏著技術訣竅,仿製藥廠很難摸清,達不到原研藥的工藝,而這很有可能導致療效上的差異。

以德國拜耳公司生產的阿司匹林腸溶片為例,拜耳擁有獨到的製劑技術,它可以使藥品在專利過期後依然規避挑戰,因為國內仿製藥無法在工藝上實現使藥品只在腸道溶解。

絕大多數由於工藝和輔料導致藥效不足的仿製藥,在生產與流通環節是低效藥或者無效藥。雖然這種藥不致產生危害,但藥效不夠,既耽誤治療時機,也有可能延長患者的痛苦、病程。

中國人何時吃上平價救命藥

能夠尋找仿製藥,然後海外代購的重症患者,至少是走在希望之中,中國還有更多的重症患者在消費著大量無用的“神藥”。

一份2010年的醫保參保住院患者藥品利用分析顯示,佔據前20位藥品的費用佔抗腫瘤用藥總費用的八成以上,這些藥大多是沒有明確效果的“神藥”。

當“藥神”成為熱議話題,公眾暫時淡忘了圍剿“神藥”的輿論事件,鴻茅藥酒、阿膠、莎普愛思、匹多莫德們可以暗自松一口氣了。

實際上,當中國仿製藥產業,一步步陷進低端仿製藥產量過剩、市場同質化嚴重的漩渦之中時,具有中國特色的“神藥”卻在野蠻生長。

在已有的16.6萬個國產藥品批準文號中,尚有大量類似品種藏身,或者正在悶聲發財,或者還未出名,等待運營高手的包裝,成為新的“神藥”。

生物製品和中成藥是“神藥”的重災區。科普作家方舟子告訴《財經》記者,這些“神藥”分別滿足了消費者的兩種心態:一種是對傳統的迷信,另一種是對最新高科技的推崇。特別是中成藥,功能主治本來就含糊,例如“補氣”“補血”,怎麽說都可以,容易包裝成包治百病。

有醫藥界人士總結出“神藥”的特徵:主要或者僅在中國市場銷售;缺乏證明其安全、有效的循證醫學證據,或者存在虛假證據;適應症極其廣泛,或者誇大治療效果;通過大量投放廣告或在醫院開展行銷,銷售額達數億乃至數十億元。

當缺乏臨床證據的“神藥”都那麽好賣,仿製藥廠自然缺乏動力再去提升仿製藥的品質。

中國社會科學院經濟研究所副所長朱恆鵬注意到,公立醫院買賣藥品的普遍規律是:高價藥隻佔其藥品採購品規的20%左右,但佔據其藥品銷售收入的70%—80%;普藥,就是低價仿製藥,佔據品規的八成,銷售收入僅僅佔二三成。調研中發現的一個極端案例是,一個中等偏上發達水準縣級市的人民醫院竟然完全不採購普藥,全部使用高價藥。

為何強勢的公立醫院更喜歡高價藥?朱恆鵬分析,說到底,患者能用什麽藥,並不是他們自己決定的,而是由具有資訊優勢的醫生決定的,而醫生能開哪些藥,還要看醫院進啥藥。在國內的藥品市場中,公立醫療機構掌握著75%以上的藥品零售,不管是對患者還是對藥企,都牢牢佔據壟斷地位。壟斷地位就意味著壟斷定價權,而我們的公立醫療機構又受到各種價格管制,所以就通過藥品(耗材)的回扣和各種隱形返利(拖欠藥款等)實現壟斷利潤,也就是所謂的“以藥養醫”。

在這種畸形模式的影響下,公立醫院及其醫生購銷藥品和耗材時,不僅考慮療效,更考慮返利和回扣多少。於是,價格越高的藥品和耗材返利越高,公立醫院的購銷量也就越大,而對低價藥,公立醫院始終興趣缺缺。

為了降藥價,政府一次次調整價格、開展新的藥品招標採購,但收效甚微。過去20年的公立醫院用藥數據清晰地顯示,每一次政府用行政命令試圖降藥價之後,公立醫院都會在一個季度左右迅速調整用藥結構:剔除降價藥,替換為高價藥。

在國內畸形市場的醫藥市場中,核心競爭手段是回扣和返利,而非藥品的品質。在這樣畸形的購銷結構下,醫藥企業如何有積極性,去勞心費力花大錢搞研發提升藥品品質?

意識到仿製藥品質不佳,創新藥匱乏,自2015年,原國家食藥監總局打出一套“組合拳”,邏輯縝密,一步步把前面的“雷”掃掉,為新藥研發和仿製藥更新清出安全通道。

當年,先是發起藥物臨床試驗數據自查核查。這場被業內稱為“7·22慘案”的風暴,在國內臨床數據的真實性上撕開一道大口子。還頒布檔案,刷新了“新藥”的概念;緊接著,2016年啟動上市許可人制度試點,鼓勵研究機構和人員開展藥物研發;在優化審評機制方面,發布新的優先審評審批的藥品類別,鼓勵和加快創新藥以及有重大臨床價值的藥物研發。

這場大刀闊斧的藥政革新,在中國藥品行業風聲雷動。僅原國家食藥監總局發布“140號文”,除了提出仿製藥審批標準、嚴懲注冊申報造假行為、退回不符合條件的注冊申請等十條措施,首次提出對於國內已上市原研藥的仿製藥,獲準上市的條件是要完全實現品質、療效與原研藥一致,否則無法獲批,被稱為“最嚴藥品評審令”。

2017年6月初,中國正式加入國際人用藥品注冊技術協調會(ICH)。該組織旨在協調不同國家間藥品品質、安全性和有效性的技術規範,推動藥品注冊要求的一致性和科學性。

這對中國醫藥行業的意義,不亞於中國當初加入世貿組織的意義。加入ICH背後,正是中國藥品審評審批品質標準逐步與國際接軌。

本輪改革的主要目標可概括為,創新藥要新,仿製藥要同。

後者的成敗系於仿製藥的一致性評價,這是本輪藥審改革的重中之重,意在消除國產仿製藥與原研藥之間的藥效鴻溝,以仿製藥的安全性和有效性為基本要求,淘汰未能通過一致性評價的藥品,全面調整仿製藥產業結構。

改革不是一家能夠撬動。朱恆鵬的建議是,如果要有所改變,就必須回到源頭,打破公立醫院的壟斷地位。可行的策略是,通過增量改革將醫藥市場從公立醫院手中釋放出來,降低公立醫院所佔市場份額。

中國的平價救命藥何時能夠批量產生,攸關每個人、每個家庭的福祉。

(本文為《財經》與騰訊獨家合作內容,謝絕轉載)

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