抗擊新冠病毒肺炎疫情中，這個投機取巧的敵人不能忽視

出品：科普中國

製作：歐陽浩淼（中國科學院微生物研究所）

監製：中國科學院計算機網絡信息中心

為了應對2019年底出現的新冠病毒引發的肺炎疫情，目前各地正緊張有序開展抗"疫"工作。根據以往經驗，在這一階段，真菌感染的風險也不容忽視。

新冠肺炎和真菌感染有什麽關係？

根據《柳葉刀》雜誌1月30號發表的文章，武漢金銀潭醫院的專家對99例新型冠狀病毒肺炎患者的回顧性分析中發現，新型冠狀病毒肺炎重症患者有合並真菌感染的情況。在99例患者中，可疑合並真菌感染者5例，高於合並細菌感染者（1例）[1]。

實際上，這並不是真菌感染第一次進入我們的視線。

基於2003年SARS經驗和重症流感繼發侵襲性曲霉感染的案例報導，病毒感染後會顯著提高並發或繼發真菌感染的可能性，並顯著提高病死率。

2009年，日本發現一種新病原真菌——耳念珠菌，該菌株具有多重耐藥和血液感染致死率高的特點，被稱為"超級真菌"。

2019年，《紐約時報》報導稱，"超級真菌"在美國多地爆發，感染者會有發高燒症狀，並伴隨各種器官衰竭、呼吸衰竭等表現，近50%感染者在90天內身亡。美國疾病控制與預防中心（CDC）已將耳念珠菌列入"緊急威脅"名單。

為此，北京大學第一醫院的專家呼籲：應高度警惕新型冠狀病毒肺炎繼發侵襲性真菌感染，並針對新型冠狀病毒肺炎合並真菌感染進行嚴密監測[3]。

細菌、真菌、病毒，傻傻分不清楚

很多人分不清細菌、真菌和病毒。簡單來說：細菌沒有核膜但是有細胞壁，真菌既有核膜又有細胞壁，而病毒沒有細胞壁，只有核酸分子和蛋白質組成的外殼，而且病毒是不能自身複製的。

真菌作為真核生物體，比細菌更為複雜。儘管世界上已命名的真菌大約三十萬種，其中與疾病相關的不足500種，而真正能感染免疫健全個體的不足50種。部分環境中的真菌可以成為條件致病菌，能夠在免疫功能受損的宿主體內產生嚴重或致命的疾病。且由於真菌感染臨床症狀不典型，與病毒性肺炎難以鑒別，其鑒定工作也是臨床微生物學家面臨的嚴峻考驗。

真菌感染的臨床地位日益突出，已成為醫院感染的重要組成部分，侵襲性真菌感染在呼吸科越來越常見。有研究者提示，深部真菌感染如果不及時治療，就有可能出現"一著不慎，滿盤皆輸"的結果。

如何判斷是否是真菌感染？

根據真菌侵犯人體的部分，真菌感染通常分為四類：淺表真菌病、皮膚真菌病、皮下組織真菌病及侵襲性真菌病。

淺表真菌病和皮膚真菌病又合稱為淺部感染（Superficial Mycoses），指的是皮膚最外層的感染，例如手、足、甲癬等，主要感染的是皮膚癬菌病和淺表念珠菌病，大多感染輕微容易診斷。

皮下真菌病（Subcutaneous Mycoses），指的是真皮、皮下組織和骨骼的真菌感染，往往經過外傷發病，通過血液或淋巴系統引起廣泛傳播。通常較為少見，隻發生在全身衰竭的病人體內。

侵襲性真菌病（Invasive Fungal Disease），常在各種器官移植，獲得性免疫缺陷綜合征 (AIDS)等免疫性缺失病人中發生，起源於肺，可以散播到全身器官。侵襲性真菌病每年導致大約150萬人死亡，迫切需要建立新的抗真菌治療方法。

抗擊新冠病毒肺炎，要警惕肺部條件致病真菌感染

肺部條件致病真菌感染最常見的病原真菌為曲霉，念珠菌和隱球菌。

肺部條件致病真菌感染通常發生在有嚴重基礎疾病的患者,因此有著預後差, 病死率高的特點：念珠菌病病死率30%-40%，曲黴病病死率高達 50%-100%。

在2003年的嚴重急性呼吸綜合征(SARS)疫情中,不少患者由於病情危重或不恰當地使用過量糖皮質激素造成真菌感染,且診斷不及時，導致全身真菌播散而死亡[5]。

同時，在長時間與人類鬥智鬥勇的過程中，人類病原真菌正在不斷突破自己的"上限"，條件致病菌新生隱球菌在中國出現了感染免疫健全人群的傾向[6]。近年來，深部真菌感染率呈現逐年遞增的勢態。據我國醫院感染監控網分析, 1993-2000年間醫院真菌感染率佔比從13.9%上升24.4%[7]。

治療真菌感染難度在哪？

對於真菌感染，如能充分利用實驗室檢測手段，早期快速精確診斷，及時進行治療，可以有助於提高患者生存率並改善患者預後。但是，目前真菌的檢測仍缺乏一種簡便、快速、敏感、特異的診斷方法。

常見的真菌感染的檢測方法有：血漿 (1-3)-β -D-葡聚糖 (BDG)測定、D-阿拉伯糖醇測定、聚合酶鏈反應(PCR)。在檢測過程中，同樣存在著挑戰：

首先，真菌感染後的症狀和體征沒有特異性,往往易被原發病或已存在的細菌、病毒感染所掩蓋。

其次，真菌感染的影像學改變呈多形性，經常難與結核杆菌、病毒感染區分。

同時，病原體檢測不敏感，傳統真菌培養的陽性率較低，也難以確定是汙染、定植還是侵襲。

真菌感染的治療以及抗真菌感染藥物的消耗已成為住院患者醫療費用支出的重要組成之一。但另一方面，抗真菌治療藥物十分有限，且現有的任何一種抗真菌藥都不能對所有真菌具有抗菌活性：

例如，克柔念珠菌對氟康唑天然耐藥,對絲狀真菌不具抗菌活性；

伊曲康唑、伏立康唑對毛霉無效；

兩性霉素 B對葡萄牙念珠菌 、土曲霉、毛霉抗菌活性差；

卡泊芬淨對隱球菌 、鐮刀霉、接合霉無效。

此外，由於對真菌感染的不恰當預防性治療可能導致真菌產生不同程度的耐藥性，耐藥菌株不斷增多。有報導，27.3%的菌株對氟康唑耐藥，19.5%的菌株對兩性霉素 B耐藥，16.7%的念珠菌對伊曲康唑耐藥。真菌的耐藥性問題已成為免疫缺損病人治療過程中遇到的主要問題,尤其是放療化療、器官移植以及人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者。

真菌感染帶來的威脅，是全球性的大問題。要想打贏與真菌對抗的這場戰役，需要多學科多方位的協同作戰，加強國際合作交流，提高對公眾的科普教育，建立創新人才團隊。

有關病原性真菌規範化的分子檢測、耐藥性分析以及傳播規律研究還有很大空間，同時對其感染機制的深化研究和新藥開發也是當務之急。

參考文獻：

1. Chen N., et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumo年 in Wuhan, China: a descriptive study.Lancet. 2020. pii: S0140-6736(20)30211-7. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7.

2. Yue et al. Filamentation in Candida auris, an emerging fungal pathogen of humans: passage through the mammalian body induces a heritable phenotypic switch.Emerging Microbes & Infections.2018.7:188. doi: 10.1038/s41426-018-0187-x.

3. 【警惕】新型冠狀病毒肺炎繼發侵襲性真菌感染. 2020. 公眾號"醫學真菌學術交流"。

4. Ouyang et al., Aspergillus fumigatus phosphoethanolamine transferase gene gpi7 is required for proper transportation of the cell wall GPI-anchored proteins and polarized growth.Sci Rep. 2019. 9(1):5857. doi: 10.1038/s41598-019-42344-1.

5. 劉惠媛等. 12例 SARS患者死亡危險因素分析.中國危重病急救醫學.2003.15:526-528.

6. 白向征等. 病原真菌與"協同健康". 2019. 公眾號"中科院之聲".

7. 鍾南山等. 深部真菌感染:新的挑戰與展望.中華結核和呼吸雜誌. 2006. 29(5):289-290.

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