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2017年斥資40億:mRNA腫瘤疫苗晉陞為投資新寵

2013 年《科學》雜誌將腫瘤免疫療法評選為「年度科學突破」。 2018 年《自然》雜誌將腫瘤疫苗研發視為 2018 年生物醫學技術突破之一。足見這 5 年來,在腫瘤免疫療法的整體帶動下,腫瘤疫苗已成為炙手可熱的研究熱點和投資寵兒。

緊隨個性化醫療的浪潮,腫瘤疫苗的研究進展大放異彩,mRNA 藥物,疫苗、納米技術、免疫治療、基因治療聯繫在一起,構建了未來腫瘤精準治療的大框架。

▲ 圖片來源:Moderna

DNA 如同硬碟一樣儲存了遺傳資訊,而 mRNA 好比軟體讀取 DNA 硬碟的資訊,並指導細胞合成蛋白,如同硬體一般最終行使身體的各項機能。

傳統的 mRNA 療法的治療理念始於上世紀 90 年代,簡單來說,就是將 mRNA 本身作為藥物使用,在人體細胞內製造合成內源性具有治療性的蛋白。而 mRNA 疫苗就是將病原物或者腫瘤細胞表面的特異性抗原的 mRNA 注射到患者體內,隨後這種 mRNA 將刺激人體細胞製造治療所需的蛋白質,抵禦癌症或者病毒侵襲,幫助患者恢復健康。

新型 mRNA 疫苗相比傳統疫苗,具有更高的安全性,因為它不會插入基因引起突變,還可以被正常細胞降解,通過調節序列修飾和遞送載體可以改變其半衰期。陽離子脂質體和高分子,如樹枝狀高分子,已廣泛應用於 mRNA 的藥物遞送中,脂質納米粒(LNPs)載體也是 mRNA 疫苗最常用的載體之一。

▲ 圖片來源:BioNTech

BioNTech 利用下一代測序(NGS)和特有分析演算法來定義腫瘤特異性抗原特徵,針對每個單獨的腫瘤定製不同的治療,最終實現腫瘤治療的個體化。

主流的 mRNA 藥物研發機構包括 CureVac、Arcturus、BioNTech 和 Moderna 等公司,其中 BioNTech、CureVac AG 和 Moderna 三足鼎立,佔據了絕大部分在研管線。它們分別擁有獨創性的技術性平台,並在近年來不斷突破,令資本市場對這個領域充滿信心。

▲ 數據來源:https://www.crunchbase.com/

2017 年至今,mRNA 疫苗產業在資本市場上風生水起:僅去年一年,累計獲得的融投資以及合作訂單金額就超過了 40 億美元。 而與醫藥行業傳統巨頭的合作,勢必帶來突飛猛進的成果,強強聯手打造革命性的個性化醫療理念。

早在 2015 年 12 月 3 日,BioNTech AG 的全資子公司百歐恩泰診斷有限公司 (BioNTech Diagnostics GmbH)就與浙江數問生物技術有限公司宣布達成戰略合作夥伴關係, 將在中國正式推廣 BioNTech 公司基於 mRNA 表達 水準檢測乳腺癌分子分型試劑盒 MammaTyper(中譯名媽媽泰譜?)。2018 年 BioNTech 又吸引了海量融資,用於個體化免疫療法管線的開發,並與基因泰克(羅氏旗下)、禮來、賽諾菲、Genmab、以及拜耳等資深醫藥企業均有密切合,旨在搶灘針對腫瘤特異性抗原的 mRNA 疫苗。

▲ BioNTech的在研管線

去年 10 月禮來公司投資 18 億美元,與 CureVac 合作開發五種新型 mRNA 癌症疫苗,標誌著禮來也將著眼於這一個新興領域。隨後在 11 月,CRISPR Therapeutics 宣布投資 CureVac 開發 Cas9 mRNA 用於體內基因編輯。 除此之外,CureVac 此前已與多家製藥巨頭達成戰略合作,包括勃林格殷格翰、賽諾菲,同時還與比爾蓋茨基金會、IAVI 達成了戰略合作。CureVac 期望藉此與 mRNA 領域競爭對手 BioNTech 和 Moderna 相關的大型交易直接對抗。包括腫瘤疫苗在內,CureVac在研的管線有 19 項之多

而獨角獸 Moderna Therapeutics 在 2016 年 6 月 29 日和美國製藥巨頭默沙東(Merck & Co)公司達成一項戰略合作及授權協定,探索基於新型 mRNA 的個體化癌症疫苗與免疫療法的組合療法,用於發展癌症個體化治療

此次合作計劃利用 Moderna 公司開創性的 mRNA 疫苗技術及生產能力,與默沙東已經被 FDA 批準的 PD-1 抗體藥物 Keytruda 聯合開展臨床試驗,推進橫跨一系列癌症的個性化精準醫療。雙方表示,免疫療法+mRNA 癌症疫苗,代表著癌症治療的一個新思路,有望為癌症的個體化治療帶來一場革命

不僅如此 Moderna 開發出的短周期小批量生產技術,能夠在數周內批量供應為每個患者量身定做的個體化癌症疫苗,為個性化癌症疫苗+免疫療法快速應用於臨床患者個體化精準醫療提供了基礎。令人鼓舞的是,今年 5 月默沙東向再次 Moderna 投資 1.25 億美元,宣布將擴大合作,開發並推廣新型個體化針對 KRAS 的 mRNA 癌症疫苗。

▲ 圖片來源:https://labiotech.eu/curevac-mrna-vaccine-rabies/

儘管 mRNA 疫苗勢頭強勁,卻不可避免地存在局限性和副作用。

比如,在相關臨床試驗中發現的局部和全身炎症反應等。因此不得不在研發和臨床試驗中實時關注藥物的生物分布、免疫原的持續表達、刺激抗體的自激活,還有非原生核苷酸及載體引入的成分所具有的潛在毒性等。另一部分研究者認為 mRNA 疫苗能夠引起I型干擾素反應,不僅會引起炎症,還可能與自身免疫相關。

除此之外的潛在風險還包括胞外 RNA 的引入,能夠增加內皮細胞的滲透性導致水腫;還能引起血液凝固和病理性血栓形成。 因此在將 mRNA 疫苗用於人體或是開展大規模臨床研究前,一定要進行嚴格的安全性評價。而以下 25 項臨床試驗的結果公布將會直接決定著 mRNA 是否能不負眾望,成為疫苗研發的主力軍。

▲ 2013 年至今在管線中 1 期或 2 期的 mRNA 癌症藥物種類分布

數據來源: https://clinicaltrials.gov/

但無論如何,我們不能否認 mRNA 癌症疫苗在未來精準醫療與癌症個性化療法中勢不可擋的地位,1+1 的效果究竟是否會大於 2,我們將拭目以待!

參考內容:

1.Lilly and CureVac Announce Global Collaboration to Develop mRNA Cancer Vaccines

2.Merck and Moderna Expand Cancer Vaccine Partnership with Another $125 Million

3.Merck and Moderna Announce Strategic Collaboration to Advance Novel mRNA-Based Personalized Cancer Vaccines with KEYTRUDA (pembrolizumab) for the Treatment of Multiple Types of Cancer

4.mRNA vaccines——a new era in vaccinology, Nature Reviews.

5.BioNTech raises mammoth $270M A round, nearing $1B mark as investors continue a love affair with mRNA. Endpoints.

6.mRNA Vaccines: Disruptive Innovation in Vaccination.

本期作者:沁子

2007年畢業於北京大學醫學部,專業為口腔醫學,側重兒童口腔和微生物研究。而後就讀於瑞典卡羅林斯卡醫學院,從事小分子癌症藥物研究。現服務於分子醫療診斷工具開發行業。因自己育有一雙兒女,對兒童衛生健康極為關注,鍾情於了解兒科和母嬰健康發展前沿。

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