一文總結：抗血管生成藥在肺癌中的用法

抗血管生成是肺癌治療中必不可少的一部分，肺癌的一線、二線及二線以上都能看到抗血管生成藥物的身影。本文將肺癌的抗血管藥物使用方法和重要研究做一簡單總結。

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非小細胞肺癌

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由於貝伐珠單抗在肺鱗癌中可導致致死性大出血，因此只能應用於非鱗癌患者。E1505 研究中貝伐珠單抗在術後輔助治療的陰性結果，不支持它在輔助方案中應用。

E1505，輔助化療±貝伐珠單抗治療切除的 NSCLC 的 3 期研究：1501 名 IB（≥ 4 cm）到 IIIA 期患者，隨機接受輔助化療（n = 749）或化療+貝伐治療（n = 752）。兩組 OS 為未達到對比 85.8 月，HR 0.99，P = 0.90。聯合組 3 級以上毒性發生率更高，兩組分別是 67% 對比 83%。

在晚期突變陰性的 NSCLC 中，貝伐聯合化療可以提高患者生存。常用方案有：

紫杉醇 200 mg/m²+卡鉑 AUC 6+貝伐 15 mg/kg Q21d

ECOG 4599，紫杉醇-卡鉑聯合貝伐珠單抗治療 NSCLC：878 名複發或 IIIB/IV 期 NSCLC 隨機接受紫杉醇+卡鉑+貝伐（n = 434）或紫杉醇+卡鉑（n = 444）治療。化療共 6 周期，貝伐每 3 周一次直至進展。

首要研究終點是 OS。中位 OS 是 12.3 月 對比 10.3 月，HR 0.79，P = 0.003；中位 PFS 6.2 月對比 4.5 月，HR 0.66，P＜0.001；ORR 35% 對比 15%，P＜0.001。臨床有意義出血發生率 4.4% 對比 0.7%。

首要研究終點從 OS 修正為 PFS。和安慰劑相比，低劑量貝伐組 PFS 的 HR 是 0.75，高劑量貝伐組 HR 0.82，PFS 分別是 6.7 月、6.5 月和 6.1 月。ORR 為 20.1%、34.1% 和 30.4%。3 級以上不良事件類似，3 級以上肺出血 ≤ 1.5%。

首要研究終點是 OS。中位 OS 12.6 月對比 13.4 月，HR 1.00，P = 0.949；PFS 6.0 月對比 5.6 月，HR 0.83，P = 0.012；ORR 34.1% 對比 33.0%，DCR 65.9% 對比 69.8%。

PemCBev 組更多 3～4 級貧血（14.5% 對比 2.7%）、血小板減少（23.3% 對比 5.6%）和乏力（10.9% 對比 5.0%），PacCBev 組更多中性粒細胞減少（40.6% 對比 25.8%）、發熱性粒缺（4.1% 對比 1.4%）、感覺性神經病（4.1% 對比 0%）和脫髮（36.8% 對比 6.6%）。

順鉑 75 mg/m²²AVAPERL，培美曲塞+順鉑+貝伐一線治療後，貝伐±培美曲塞維持治療的 III 期研究：376 名進展期非鱗 NSCLC 患者接受一線貝伐 7.5 mg/kg+順鉑 75 mg/m²²Q3W 治療 4 周期，無進展患者隨機接受貝伐 7.5 mg/kg（n = 125）或貝伐 7.5 mg/kg+培美曲塞 500 mg/m²Q3W（n = 128）維持治療，首要研究終點是 PFS。PFS 分別是 3.7 月對比 7.4 月，HR 0.48，P＜0.001。聯合組 3 級以上不良事件發生率更高。

對於 EGFR 突變陽性的患者，TKI 治療中加入貝伐，也可以克服繼發性耐葯，延長 PFS。常用方案：

厄洛替尼 150 mg Qd/吉非替尼 250 mg Qd+貝伐 15 mg/kg Q21d

JO25567，厄洛替尼±貝伐珠單抗一線治療具有 EGFR 突變的非鱗 NSCLC 患者的 2 期研究：154 名 EGFR 活化突變的 IIIB/IV 期非鱗患者隨機接受厄洛替尼 150 mg/d+貝伐 15 mg/kg Q3W（n = 77）或厄洛替尼單葯（n = 77）治療，首要研究終點是 PFS。中位 PFS 為 16.0 月對比 9.7 月，HR 0.54，P = 0.0015。最常見 3 級以上不良事件為高血壓和蛋白尿，嚴重不良事件發生率 24% 對比 25%。

Trail 1001，吉非替尼+貝伐珠單抗一線治療 EGFR 突變 NSCLC 的 II 期研究：42 名患者接受吉非替尼 250 mg/d+貝伐 15 mg/kg Q3W 治療，首要研究終點是 1 年 PFS 率。ORR 為 73.8%，1 年 PFS 率是 56.7%，中位 PFS 14.4 月。

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重組人血管內皮抑素

恩度是國產藥物，III 期研究結果支持它在 NSCLC 中的一線應用，其在鱗癌中的安全性較好，也可以用於肺鱗癌的一線治療。

重組人血管內皮抑素聯合 NP 方案治療晚期 NSCLC 隨機、雙盲、對照、多中心Ⅲ期臨床研究：486 例 III/IV 期 NSCLC 患者隨機接受 NP+恩度或 NP 治療，ORR 35.4% 對比 19.5%，P = 0.0003；TTP 6.3 月對比 3.6 月，P = 0.0000。

二線治療可以使用雷莫蘆單抗或尼達尼布聯合化療，但這兩個藥物在中國還未上市。

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雷莫蘆單抗²+雷莫蘆單抗 10 mg/kg Q21d（n = 628）或多西他賽單葯（n = 625）治療。首要研究終點是 OS。中位 OS 10.5 月對比 9.1 月，HR 0.86，P = 0.023。中位 PFS 4.5 月對比 3.0 月，HR 0.76，P＜0.0001。3 級以上肺出血發生率 1% 對比 1%，治療相關死亡 5% 對比 6%。

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三線及以上治療可以考慮安羅替尼等小分子藥物單用。

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安羅替尼 12 mg Qd d1-14 Q21d

ALTER0302，安羅替尼三線治療難治性進展期 NSCLC 的 II 期研究：117 名患者隨機接受安羅替尼 12 mg Qd d1-14 Q21d 或安慰劑治療，首要研究終點是 PFS。兩組 PFS 分別是 4.8 月對比 1.2 月，HR 0.32，P＜0.0001；ORR 10.0% 對比 0，P = 0.028；OS 9.3 月對比 6.3 月，HR 0.78，P = 0.2316。安羅替尼 3～4 級治療相關不良事件發生率為 21.67%。

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呋喹替尼 5 mg Qd Qd d1-21 Q28d

呋喹替尼三線治療非鱗非小細胞癌的隨機雙盲 II 期研究：入組 91 名兩線化療後進展的非鱗 NSCLC 患者，隨機接受呋喹替尼（n = 61，5 mg Qd 口服 3 周，4 周一周期）或安慰劑（n = 30）治療。

首要終點為設盲影像中心評估（BICR）委員會評估 PFS，次要研究終點為研究者評估 PFS，ORR，DCR，OS 和安全性。呋喹替尼中位 PFS 3.8 月（BICR HR 0.34）。呋喹替尼組的 3 月和 6 月生存率分別是 90.2% 和 67.2%，安慰劑組為 73.3% 和 58.8%。呋喹替尼組的 ORR 和 DCR 分別是 13.1% 和 60.7%，安慰劑組為 0% 和 13.3%。

呋喹替尼組最常見治療相關不良事件（≥ 3 級）為高血壓（8.2%），手足綜合征（4.9%）和蛋白尿（4.9%）。呋喹替尼三線和四線治療進展期 NSCLC 療效優於安慰劑，安全性可接受。

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小細胞肺癌

貝伐珠單抗在 SCLC 中的使用還有爭議，一般認為貝伐可提高患者的 PFS，但對 OS 無益。

SALUTE，貝伐聯合化療治療廣泛期 SCLC 的隨機 II 期研究：102 名患者接受順鉑或卡鉑聯合依託泊甙治療，並隨機接受貝伐珠單抗（n = 52）或安慰劑（n = 50）治療，首要研究終點 PFS。貝伐組 PFS 更長，兩組分別是 5.5 月對比 4.4 月，HR 0.53；中位 OS 類似，分別是 9.4 月對比 10.9 月，HR 1.16；ORR 58% 對比 48%；中位 DoR 4.7 月對比 3.2 月。3 級以上不良事件發生率為 75% 對比 60%。

GOIRC-AIFA FARM6PMFJM，順鉑+依託泊甙±貝伐珠單抗一線治療廣泛期 SCLC 的 III 期研究：204 名患者隨機接受 EP+貝伐（n = 101）或 EP（n = 103）治療，首要研究終點是 OS。中位 OS 為 9.8 月對比 8.9 月，1 年生存率為 37% 對比 25%，HR 0.78，P = 0.113。中位 PFS 為 6.7 月對比 5.7 月，HR 0.60，P = 0.030。貝伐顯著改善 PFS，但對 OS 無顯著影響。

此外，使用抗血管生成藥物時，一定要注意出血、胃腸道穿孔、瘺、高血壓、蛋白尿影響傷口癒合等方面不良反應。

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