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B肝在研新藥研發路徑,針對複製周期更多步驟,簡述不同作用機制_cccDNA_病毒_藥物

共價閉合環狀DNA(cccDNA),可以將其俗稱為B肝病毒的複製模板,cccDNA不但能從傳入的病毒粒子中形成,還能從新合成的核衣殼中形成,而這些核衣殼並不會被包裹並分泌到血液中,而是被轉運到細胞核中來維持cccDNA庫。

B肝在研新藥研發路徑,針對複製周期更多步驟,簡述不同作用機制

因此,不需要多輪HBV感染,就能夠在受到感染的肝細胞中建立起cccDNA庫。對B肝病毒複雜的生命周期,我們應抱著更多好奇心去研究它,它屬於嗜肝DNA病毒科,是一種已知有包膜部分雙鏈DNA病毒。雖然,目前已有有效的預防性B肝疫苗和有效抗病毒藥物(核苷類和干擾素),但開發出針對HBV生命周期其他步驟的候選藥物,也是全球科研人員積極努力探索的工作方向。

一、對HBV周期更多步驟開發在研新藥

提及其他步驟,我們就要談談B肝病毒在肝細胞中的生命周期和相對應的候選藥物。B肝病毒進入抑製劑,可以靶向肝細胞上的牛磺膽酸鈉共轉運多肽(NTCP)受體,所以,B肝病毒進入抑製劑的研究方向是阻止B肝病毒進入細胞。

小干擾RNA分子(siRNA),可以在破壞新形成的RNA過程中發揮作用,屬於一種沉默RNA方法;反義寡核苷酸(ASO),這種技術對B肝病毒的mRNA起效,阻止mRNA來干擾HBV蛋白表達;衣殼組裝調節劑,前面我們介紹過主要分兩類,它們能夠導致有缺陷的核衣殼或空衣殼的形成,而這些核衣殼無法進一步產生新的cccDNA或病毒粒子;

核酸聚合物(NAP),這類化合物能阻止球形和絲狀亞病毒粒子的組裝與分泌,而不影響它們的釋放;新型免疫調節劑,包括靶向先天免疫途徑方法——Toll樣受體激動劑、治療性B肝疫苗、PD-1/PL-L1、檢查點抑製劑等,這些在研新型免疫調節劑的開發意義是增強免疫系統來清除B肝病毒。cccDNA抑製劑,前面介紹過,這裡就不詳細說明。

二、按發現時間早晚,HDV最特殊

以上提到的都是B肝病毒生命周期的更多步驟,相對應的開發候選藥物都已經積極展開臨床前或臨床研究。A肝病毒、B肝病毒、C肝病毒、丁肝病毒、戊肝病毒,它們按照發現時間早晚順序排列,這些病毒引起的肝炎都可以歸類為病毒性肝炎。其中,丁肝病毒(HDV)比較特殊,它需要B肝表面抗原(HBsAg)才可以複製。

所以,要想根除HDV,其實還是需要根除HBV,它們都是導致肝硬化(LC)和肝細胞癌(HCC)的主要原因。目前,B肝現有療法還無法實現臨床治愈,因此需要針對HBV生命周期各個步驟開發候選藥物。已有許多化合物表現出潛力,比如上面提及的病毒進入抑製劑、siRNA分子、核酸聚合物、衣殼組裝調節劑以及cccDNA抑製劑等,它們都已經表現出在抑製HBV生命周期不同步驟的潛力!

小番健康結語:當前科研人員也發現,單純開發這些抑製HBV周期不同步驟的候選藥物還不夠,還需要開發新型免疫調節劑聯合這些不同機制候選藥物,可能有希望實現功能性治愈HBV。因此,這些新機制候選藥物都處在臨床開發的不同階段。返回搜狐,查看更多

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