血液專欄 | CAR-T治療的是與非

「《醫師報》融媒體記者 王麗娜 ，CAR-T治療的是與非,[599].醫師報,2019-06-06（15）」

5月25日，在2019中國血液病大會開幕式舉行的當天下午，進行了移植和嵌合抗原受體T細胞治療（CAR-T）專場的報告，該專場從CAR-T的基本理論、毒性機制、抗毒性治療、造血乾細胞移植方面為與會者系統介紹了血液學最前沿和熱門的治療方式的基本原理和進展。

CAR-T優點

CAR-T療效 驚艷世界

2012年，6歲的艾米麗·懷特海德（Emily Whitehead）在生命垂危之際，成為全球第一位接受試驗性CAR-T療法的兒童患者，她的癌症完全消失，之後CAR-T應用才被重新重視。這種治療方式在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效。

浙江大學醫學院附屬第一醫院胡永仙教授介紹，《Blood》雜誌發表的研究證明，CD19特異性CAR-T治療難治複發B淋巴細胞白血病（B-ALL）的完全緩解率（CR）達80%~95%；2019年一項研究顯示，CAR-T治療難治複發多發骨髓瘤的CR達76.5%。CAR-T在兩種疾病的治療作用再次讓世界刮目相看。對於這類腫瘤免疫治療的優點蘭州大學第二醫院張連生教授總結為：腫瘤免疫治療具有扶正固本、有可能消滅腫瘤乾細胞、沒有典型耐藥性的特點。

嵌合抗原受體（CAR）是CAR-T的核心，賦予T細胞人類白細胞抗原（HLA）非依賴的方式識別腫瘤抗原的能力，這使得經過CAR改造的T細胞相較於天然T細胞表面受體TCR能夠識別更廣泛的目標。胡永仙教授介紹，CAR-T細胞的殺傷功能不依賴於細胞表面的主要組織相容性複合體（MHC）、不依賴抗原提呈細胞（APC）、不依賴於協同共刺激分子，只要靶抗原存在便能發揮殺傷功能。

CAR-T毒副作用之CRS

「細胞因子風暴」需整體管理

雖然自應用以來CAR-T療法的有效性和對臨床的改變讓人驚艷，但對於CAR-T引起的不良反應也不容忽視。上海市同濟醫院梁愛斌教授介紹，CAR-T療法的急性毒性副反應包括「4S」——細胞因子釋放綜合征（CRS）、神經毒性（CRES）、腫瘤細胞溶解症（TLS）和嗜血綜合征（HLH/MAS）。

CAR-T療法的慢性毒性副反應包括血細胞減少、血（內）丙種球蛋白過多等。其中，CRS是CAR-T療法最常見的不良反應。

如治療後排除嚴重感染、TLS等疾病，三周內出現下列癥狀之一，則考慮發生CRS：

CAR-T治療體系整體管理總目標是：在保持CAR-T細胞治療最大療效的同時，防止可能威脅生命的毒副反應的發生。CRS根據毒性反應嚴重程度分為5級，再根據不同級別採取升階梯治療策略，其中，托珠單抗和激素的合理運用是關鍵。

一線治療採用吸氧、血液動力學支持、粒缺伴發熱治療；癥狀惡化後的二線治療採用托珠單抗；對於12~18 h臨床癥狀無改善患者採用快速減量的激素三線治療，若24 h對激素無反應，可採用第二劑托珠單抗；對於進一步惡化或24 h內無改善者採用抗T細胞治療。

此外，由於CRS毒性臨床表現錯綜複雜，多學科協作至關重要。若對CAR -T治療產生的急性毒性採取及時、符合規範的管理，則這些急性毒性大多數是可逆的，並且可在數周內消失。

CAR-T毒副作用之複發

全人源單鏈抗體是發展趨勢

有文獻報導，接受CD19和CD22特異性CAR-T治療的前B型急性淋巴細胞白血病患者疾病複發率接近50%。兩種主要模式：抗原陽性白血病的早期複發或晚期複發，通常與抗原丟失有關。徐州醫科大學附屬醫院的徐開林教授介紹，CAR-T治療後複發機制，包括3種：抗原陽性複發、抗原丟失、腫瘤乾細胞導致的複發。徐教授團隊正在開展關於CAR-T的抗原識別區域，即單鏈抗體（scFv）片段的人源性改造，設計了人源性特異性CD19 CAR-T（hCART19s）。徐教授認為，發展全人源scFv將是CAR-T臨床應用的發展趨勢。目前已經有CD19，CD22，CD30，BCMA等全人源CAR-T用於臨床試驗。

截至目前，徐教授課題組完成hCART19s治療複發或難治性急性淋巴細胞白血病（R/R ALL）患者54例，經過1年隨訪，在可評價的36例患者中，92.9%在治療後30 d內獲得了CR。7例鼠源CD19 CAR-T治療無效或緩解後複發再次輸注無效的CD19+ B-ALL患者中，hCART19s 治療後，3/7（42.8%）患者獲得CR。180 d時總生存（OS）為71.4%，無白血病生存為65.8%，累計複發率為22.6%，非複發死亡率為7.1%。

在36例患者中，75%出現了1~2度CRS，19.4%出現3~5度CRS。5.6%患者出現了輕度神經毒性，頭顱MRI未見異常，腦脊液中可見hCART19細胞。目前，該研究組的雙靶點人源化CD19+ BCMA CAR-T輸注治療R/R MM的臨床試驗已入組28例。

移植

異基因造血乾細胞

移植的時機

北京大學人民醫院王昱教授介紹，單倍體相合造血乾細胞移植（Haplo-HSCT）改變了世界異基因造血乾細胞移植（allo-HSCT）的格局，世界allo-HSCT例數增加，在allo-HSCT中，Haplo-HSCT例數也在飛速上漲。2017年中國的數據顯示，Haplo-HSCT佔allo-HSCT例數的56%。在我國，Haplo-HSCT前3位的適應證包括急性髓細胞白血病（AML）、ALL和重型再生障礙性貧血（SAA）。

對於非急性早幼粒細胞白血病（non-APL）、AML來說需要進行移植的情況是：高危、難治、複發性都需要移植，但是中危CR1患者是否需要移植，低危患者是否都不需要移植？2018年歐洲血液和骨髓移植學會年會（EBMT）的一項來自北京大學人民醫院血液病研究所報告顯示，中危AML患者同樣可在CR1移植中獲益；年會的另一項自體造血乾細胞移植和Haplo-HSCT治療中低危AML-CR1患者比較研究顯示，AML患者達CR1後，選擇Haplo-HSCT更好。

對於成人標危（低危+中危）ALL應該進行移植還是化療？2014年一項納入138例15~60歲的標危-CR1患者的研究顯示，移植在OS、複發率、無病生存期（DFS）方面均顯著優於化療。

進行異基因移植的情況包括：

《醫師報》06月06日15版

往期回顧

編輯：霍元傑 審核：賈薇薇 許奉彥

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