解碼蛋白質修飾，助力癌症診療

隨著後基因組時代，科學家們對蛋白質的不斷研究，通過蛋白質核定位技術，結合大規模的分析組織細胞水準的蛋白質表達水準、蛋白質的翻譯後修飾以及蛋白質之間的相互作用關係，讓我們對於腫瘤中的蛋白質有了更深一步的了解和認知，腫瘤的發生涉及到一系列的複雜的生物學分子事件，蛋白質分子參與到了腫瘤細胞周期、細胞凋亡以及腫瘤轉移的各個階段的調控，因此，研究腫瘤蛋白質組學必將為我們解碼更多腫瘤的奧秘。

而在蛋白質的研究中，蛋白質修飾成為了其中重要的組成部分，在人體中，很多沒有修飾的蛋白質是沒有生物學活性的，我們把其稱之為前體蛋白，這類蛋白常常要進行一個系列的翻譯後加工，才能成為具有功能的成熟蛋白。加工的類型是多種多樣的，一般分為以下幾種：N-端fMet或Met的切除、二硫鍵的形成、化學修飾和剪切。當合成蛋白質時，20種不同的氨基酸會組合成為蛋白質。蛋白質的翻譯後蛋白質其他的生物化學官能團（如醋酸鹽、磷酸鹽、不同的脂類及碳水化合物）會附在蛋白質上從而改變蛋白質的化學性質，或是造成結構的改變（如建立雙硫鍵），來擴充蛋白質的功能。

蛋白質修飾這一領域已經成為了全球醫學和生命科學領域的熱點話題之一，除了眾所周知的一些磷酸化、泛素化、硝基化、乙醯化和SUMO化引發大家關注以外，另外一些特別的修飾方式，包括PEG化修飾、脂質體化、糖基化等複雜的調控作用也在很多的慢性疾病中（退行性疾病、代謝性疾病、腫瘤等），通過對蛋白質修飾的研究，可以幫助人們在疾病的治療和認知過程中，提供有效的幫助，也為新的藥物靶點提供平台。

蛋白質乙醯化與腫瘤

蛋白質分子鏈在乙醯基轉移酶的作用下嫁接一個乙醯基，此過程稱為蛋白質的乙醯化修飾，是一種普遍存在的翻譯後修飾現象。蛋白質( 包括組蛋白和非組蛋白) 的乙醯化修飾主要發生在賴氨酸上。

隨後的功能研究顯示，蛋白質乙醯化修飾對蛋白質的功能可以產生很大的影響，包括酶的活化與失活、蛋白質穩定性、亞細胞結構定位和特殊功能複合體的形成等。最近有研究發現，大部分組蛋白在腫瘤細胞呈低乙醯化狀態，組蛋白乙醯化修飾能夠調控基因的表達，並且其在腫瘤發生、發展中扮演重要角色。蛋白質乙醯化修飾在腫瘤發生中的作用逐漸成為研究熱點，已有研究者將其應用於腫瘤的臨床治療中。

細胞通過逃脫細胞凋亡和生長抑製信號的作用獲得無限增殖的潛能，這是腫瘤發生的標誌之一。隨著對腫瘤認識的深入，人們發現 DNA 序列以外的調控機制異常在腫瘤的發生、發展過程中也十分重要，這種調控機制被稱為表觀遺傳學。細胞表觀遺傳學的改變與早期的蛋白修飾有很大聯繫，其中乙醯化修飾尤其重要，乙醯化修飾能夠作為開關引起其他修飾的出現。

對蛋白質乙醯化修飾與腫瘤發生的研究加深了對腫瘤發生機制的認識，對腫瘤的治療提供了新思路和新靶點。雖然取得了一定的成果，但是由於檢測技術限制了對其研究的深入，機制中某些地方並不十分明確。

另外，乙醯化酶抑製劑對於腫瘤的抑製作用具有局限性，許多種藥物尚處於臨床試驗階段。乙醯化過程中的某些重要酶( 如PCAF) 很可能成為腫瘤預後的生物標誌物，值得進一步研究。儘管目前距離臨床應用還有一段距離，但隨著研究的深入，一定會有更多的新型抗腫瘤藥物出現，乙醯化的研究會在腫瘤治療和腫瘤患者預後評估等發麵發揮更為重要的作用。

蛋白質泛素化、去泛素化與腫瘤

泛素-蛋白水解酶體途徑 (Ubiquitin proteasome pathway, UPP)是細胞質和核內蛋白 ATP依賴性的非溶酶體降解途徑, 高效並高度選擇性地進行細胞內蛋白轉換, 還參與某些重要蛋白質的編譯後修飾和改造 。因此, 對維持細胞正常生理功能具有十分重要的意義 。但隨著對 UPP研究的深入,發現蛋白泛素化調節是一個可逆的過程 。細胞內同時還存在一些特異的去泛素化蛋白酶進行負向調節。

泛素化與去泛素化的改變和多種腫瘤的發生密切相關, 惡性腫瘤多伴隨癌基因和抑癌基因產物的表達異常。腫瘤可以起因於癌基因蛋白 /生長促進因子的穩定或由於腫瘤抑癌基因的不穩定。

某些常規通過蛋白酶體降解的癌基因蛋白 , 如果不能及時地從細胞中清除 , 就會誘導細胞惡變 。一些抑癌基因的不穩定如 P27 也已經證實與泛素化降解密切相關。細胞周期依賴激酶抑製因子 P27是CDK2/CyclinE和 CDK2/CyclinA複合物活性的負調節因子, 可阻止細胞從 G1 期進入 S期 。 P27也是由泛素介導降解的 。實驗表明, 在腸癌 、 攝護腺癌及乳腺癌中 P27水準降低。 P27的低水準與腫瘤的侵襲性、 腫瘤的惡性度 、 臨床分期及不佳預後密切相關。動物實驗證明腫瘤中SKp2 (一種 F-box蛋白 )水準明顯升高 , 而後者可促進 P27泛素化。

去泛素化作用可以穩定抑癌基因, 從而抑製了腫瘤的發生。p53的穩定性對於其發揮抑製腫瘤發生的作用是至關重要的。目前的研究已證實皰疹病毒相關性泛素特異性蛋白酶 (HAUSP)是一種新的 p53 相互作用蛋白 。

即使在 Mdm2 大量存在的情況下 , HAUSP仍能夠發揮其強烈的穩定作用 , 並且還能誘導 p53依賴細胞生長受抑製以及凋亡。有意義的是, HAUSP有內源性的酶活性,無論是在體內還是體外, 都能夠將 p53去泛素化。

相反, 在細胞內 HAUSP的點突變基因的表達增加了 p53泛素化的水準及其不穩定性 。

這些結果表明能夠通過直接的去泛素化使 p53穩定 , 同時也表明通過使 p53穩定 , HAUSP在體內作為腫瘤抑製因子發揮功能。

泛素 -蛋白酶體途徑及去泛素化在腫瘤發生髮展過程起重要作用的認識, 使腫瘤發病機制的研究進入一個新的深度, 也為腫瘤的臨床防治開拓了新的領域和思路。如最近新開發的抗腫瘤葯borte-Zomib, 就是 26S的蛋白酶體抑製劑 。目前對泛素化與去泛素的研究已成為新的研究熱點 , 對其機制深入的探討將為腫瘤發病機制的研究 、 腫瘤的治療開闢一條新的路線。

以上兩個案例已經清晰地的表明了蛋白質修飾在腫瘤發生、發展和轉移中的重要作用，那麼為了推動這一領域的深入發展，生物谷將於2018年10月26至27日，在上海舉辦2018蛋白質修飾與疾病研討會。此次會議將邀請該領域的國內專家，圍繞蛋白質修飾的種類方式、作用機制與疾病及藥物研發的關係等，從不同角度和層面呈現蛋白質修飾的基礎研究、調控方法、檢測手段、分析技術等最新進展，為與會者提供一個前沿的交流平台，促進基礎研究向實際應用轉化。