大咖談GLP-1四大降糖優勢：控糖有「力」，長治久安

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如何在2型糖尿病的治療中實施精準醫療？患者血糖波動，胰高糖素樣肽 1（GLP-1）受體激動劑能否出奇製勝？GLP-1受體激動劑長期應用的獲益如何？基於腸促胰素藥物的未來，路在何方？

3月的廣州花團錦簇，而16日在此舉辦的「全國GLP-1學術前沿全國峰會」上，來自全球內分泌領域的大咖濟濟一堂，共同探討GLP-1受體激動劑相關的熱點問題，並給出了一致的答案。

1 鼎「力」前行：看降糖治療之精準

2018年5月，《柳葉刀》雜誌推出糖尿病新分型方法，基於6個不同變數（谷氨酸脫羧酶抗體、BMI、診斷時年齡、糖化血紅蛋白、HOMA-β功能和HOMA-IR）進行聚類分析，將糖尿病分為5型：嚴重自身免疫型(SAID)、嚴重胰島素缺乏型(SIDD)、嚴重胰島素抵抗型(SIRD)、輕度肥胖相關型(MOD) 及輕度年齡相關型(MARD)。

北京大學人民醫院紀立農教授的重磅開場引起各位同行的極大興趣。

紀教授認為：

糖尿病新分型適用於中國人群，對於糖尿病的精準醫療將起到明確的指導作用。與之相反，傳統糖尿病分型無法根據患者的不同病理特點製訂特有的治療方案，例如二甲雙胍在新分型中預期獲益最多的嚴重胰島素抵抗型患者中使用率低。

紀教授指出：

橫向對比糖尿病新分型中的6種變數，減輕體重、改善胰島素抵抗和老年患者安全使用是重要的精準乾預策略。相關研究表明，GLP-1受體激動劑（利拉魯肽）兼具降糖、減重、減少內臟脂肪的作用，同時不增加低血糖風險，在老年患者中無需調整劑量，安全性好，可鼎力助推糖尿病精準醫療。

2型糖尿病（T2DM）患者的血糖波動是臨床診療的難點之一。

據北京大學第一醫院劉梅林教授介紹：

與糖耐量正常人群相比，T2DM患者血糖波動更明顯，血糖波動促進其大血管病變（如冠狀動脈疾病、周圍血管病變）、微血管病變（如糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病）以及認知障礙的發生發展，其機制與氧化應激、內皮功能異常、炎症反應等有關。

劉教授解釋說，臨床上改善血糖波動的策略為：

控制高血糖，減少低血糖。

此外還有多項研究證實，無論與基礎胰島素還是預混胰島素治療相比，利拉魯肽治療可顯著減少血糖波動。而與其它胰島素治療方案相比，在基礎胰島素或強化胰島素治療基礎上，聯合利拉魯肽依然能夠全力出擊，「維穩」血糖。

中山大學附屬第一醫院李延兵教授指出：

T2DM是一種慢性進展性代謝性疾病，需要長期管理，而在這個過程中，延緩糖尿病進展和預防併發症的發生發展是治療的關鍵目標。GLP-1受體激動劑能否帶給患者長期的獲益呢？

從疾病進展看，β細胞凋亡和功能衰竭與T2DM進展關係密切，保護β細胞功能至關重要。基礎研究顯示，利拉魯肽可顯著減少β細胞凋亡，機制包括減少炎症細胞浸潤和β細胞促凋亡基因表達。

由於對β細胞發揮保護作用，LEAD-2研究的結果顯示，1091名單葯或兩葯聯合治療血糖控制不佳的T2DM患者在二甲雙胍基礎上，分別給予利拉魯肽0.6mg、 1.2mg、1.8mg、格列美脲4mg或安慰劑治療2年，利拉魯肽可平穩、有效控制血糖。

從體重管理看，體重增加使T2DM患者心血管疾病風險升高並增加治療難度，體重反彈帶來的體重波動也可能增加心血管風險。芬蘭DPS研究發現，生活方式乾預帶來的體重降低並不能長期維持。

而現有降糖藥物中，GLP-1受體激動劑減重療效良好。真實世界研究發現，利拉魯肽長期治療持續平穩減重，是T2DM患者實現良好體重控制的優選方案。

此外，改善動脈粥樣硬化對於心血管事件的預防至關重要。基礎研究顯示利拉魯肽能顯著改善動脈粥樣硬化，而LEADER研究經過3.5-5年隨訪，發現長期應用利拉魯肽可有效預防伴心血管風險的T2DM患者主要不良心血管事件(心血管死亡，非致死性心梗，非致死性卒中)的發生，並預防心血管死亡。

除了降糖，腸促胰素類藥物還具有改善β細胞功能、降低血壓、增加飽腹感、減重等多重效應。隨著時間推移，在適應證、聯合用藥、給葯系統方面，腸促胰素類藥物不斷拓展。北京大學第一醫院高妍教授的論述展開了未來的美好藍圖。

長效和便利是GLP-1受體激動劑的發展趨勢，在未來，每周一次的GLP-1受體激動劑將成為主流。索馬魯肽（semaglutide）是諾和諾德公司研發的每周給葯一次的GLP-1受體激動劑。

SUSTAIN研究顯示，semaglutide顯著改善血糖、控制體重、減少主要不良心血管事件。

同時，GLP-1受體激動劑與胰島素的固定劑量復方製劑也在摩拳擦掌，助力控糖。DUAL系列研究表明，每日單次注射的固定劑量復方製劑IDegLira較基礎胰島素更有效降低血糖、控制體重，夜間低血糖風險更低。

令人欣喜的是，GLP-1受體激動劑的給藥方式進一步改良：

植入式滲透泵可持續泵入該類藥物長達一年，而與吸收促進劑SNAC共同配方的口服semaglutide克服了口服肽類藥物在胃中降解、滲透性有限、生物利用度低的缺點，是第一種口服給葯的GLP-1受體激動劑，其降糖和控制體重療效已在PIONEER研究中得到證實。

基於腸促胰素的新型藥物，如GLP-1/ 葡萄糖依賴性促胰島素樣肽(GIP)雙激動劑、GLP-1/GIP/胰高血糖素三肽激動劑也正在研發中。

目前，腸促胰素藥物不僅在T2DM和肥胖治療上積累了豐富的證據，也在糖尿病前期、妊娠糖尿病、1型糖尿病、多囊卵巢綜合征、替代胃轉流術方面進行了深入探索。我們有理由相信，此類藥物的應用領域將逐步拓寬，力創未來。

GLP-1受體激動劑利拉魯肽具有降糖、減重、減少內臟脂肪的作用，安全性良好，不僅助力實現T2DM的精準醫療，改善患者血糖波動，長期應用還可保護β細胞功能、預防心血管事件的發生。

展望未來，腸促胰素類藥物仍在不斷拓展，給我們帶來更多驚喜。