阿茨海默關鍵蛋白作用被發現！2019年曙光照向20年的新葯研發

受阿爾茨海默病影響的大腦中，充滿了由 β 澱粉樣蛋白異常聚集形成的斑塊。三十多年前，科學家們首次發現這種 β 澱粉樣蛋白是由澱粉樣前體蛋白（APP）產生，但一直以來人們並不清楚 APP 蛋白究竟有哪些神秘的生理功能。

2019 年 1 月 11 日，Science 雜誌發表了一項重磅研究，來自比利時弗蘭德斯生物技術研究所（Flanders Institute for Biotechnology）的科學家發現，APP 蛋白能夠通過結合特定受體調節神經元信號傳導。

研究人員表示，這項新發現為之前關於 APP 蛋白和阿爾茨海默病的研究增添了新的視角，並有望開啟全新的阿爾茨海默病治療方式。

尋找了 30 年的答案

20 世紀 80 年代後期，全球幾個研究小組首次將與阿爾茨海默病密切相關的澱粉樣蛋白片段追溯到 21 號染色體上的 APP 基因。APP 基因編碼出較長的蛋白質，並切割成多個片段，其中一個片段最終形成了澱粉樣蛋白斑塊。

數十年來科學家的研究集中於導致 β 澱粉樣蛋白片段形成及其隨後聚集的過程，以期尋找阿爾茨海默病的新治療途徑。然而距離 APP 蛋白首次被鑒定以來已經過去了 30 多年，一個重要的問題仍然沒有答案：APP 蛋白的這些片段究竟發揮著什麼樣的生理功能？

為了回答這個問題，弗蘭德斯生物技術研究所大腦與疾病研究中心的 Bart De Strooper 和 Heather Rice 博士嘗試尋找與 APP 蛋白相互作用的神經細胞受體。

「我們知道 APP 蛋白通過細胞外部釋放的蛋白質發揮其作用。為了了解其功能，我們需要尋找位於細胞表面的結合受體。」Heather Rice 解釋說。

最終，研究人員發現突觸（即兩個不同神經元連接傳遞信號的結構）中存在一種受體。「我們發現分泌到細胞外的部分 APP 蛋白，與一種名為 GABABR1a 的受體相互作用，並對突觸中的神經元信號傳導產生抑製。」Heather Rice 說。

圖 | 分泌到細胞外的 APP 蛋白與受體 GABABR1a 相互作用（來源：Science）

「雖然阿爾茨海默病病例中 APP 基因的突變都會影響 β 澱粉樣蛋白的產生，但我們並不知道蛋白質功能的其它方面是否也會影響阿爾茨海默病。」Bart De Strooper 說。

Bart De Strooper 認為，這項新發現為之前關於澱粉樣前體蛋白和阿爾茨海默病的研究增添了新的視角。「新發現的 APP 蛋白的生理功能可能是我們在阿爾茨海默病小鼠模型和人類患者臨床發病前所見的神經網路異常的基礎。令人興奮的是，針對這種受體的療法可能會減輕老年癡獃等疾病患者的異常癥狀。」

研究論文通訊作者 Joris de Wit 補充道，這項發現的臨床意義可能遠遠超過阿爾茨海默病。「有趣的是，GABABR 信號傳導涉及多種神經和精神疾病，包括癲癇、抑鬱症、成癮和精神分裂症。現在我們知道部分 APP 蛋白是如何通過 GABAB 受體調節神經元信號，我們可以開發在其他臨床環境中恢復這種神經元信號傳導的藥物的新方法。」

蒙著眼睛開槍的藥物研發

在今天，人們仍然沒有找到阿爾茨海默病的確切病因，過去 20 年來，基於「β澱粉樣蛋白」和「tau 蛋白」假說所開展的新葯研發也幾乎全軍覆沒。

因此對於阿爾茨海默病的藥物研發也被形象地比喻為「蒙著眼睛開槍」。

2012 年，強生/輝瑞的單抗藥物 bapineuzumab 在 III 期臨床慘遭失敗；2014 年，瑞士製藥巨頭羅氏旨在清除 AD 患者大腦中 β 澱粉樣蛋白斑塊的的單抗藥物 gantenerumab，也以失敗告終；2016 年，製藥巨頭禮來廣受矚目的阿茲海默病新葯 solanezumab 在 III 期臨床試驗數據也未達預期；2017 年默沙東宣布停止開發 BACE 抑製劑藥物 verubecestat。

2018 年 1 月，對單抗藥物 solanezumab 仍保有一絲希望的禮來，最終在《新英格蘭醫學雜誌》發表令人失望的 III 期臨床數據；2018 年 5 月，強生宣布終止了 BACE 抑製劑 atabecestat 的 II/III 期研究；2018 年 6 月，禮來/阿斯利康宣布終止 lanabecestat（口服 BACE 抑製劑）治療阿爾茨海默病的全球 III 期項目，包括 lanabecestat 治療早期 AD 的 III 期研究 AMARANTH、治療輕度 AD 癡呆的 III 期研究 DAYBREAK-ALZ、AMARANTH 的擴展研究。

(圖源：麻省理工科技評論)

由於阿爾茨海默病病因不清，自 2000 年以來，僅美國聯邦政府對其投入的總經費已達 111 億美金，涉及 989 個機構的 34649 個項目。更有全球葯企巨頭數十億美元投入，十多年努力的多個藥物，均在 III 期臨床慘遭失敗，無疑為阿爾茨海默病的新葯研發矇上了厚厚的陰雲。

如何解開阿爾茨海默病的神秘面紗，已經成為當前科學家們需要重新思考的問題。

近幾年對阿爾茨海默病更多的發現，正在逐漸填補研究者們的「操作手冊」，更多的變體和突變被發現，更多的項目和臨床試驗也將展開。

在 2018 年神經科學學會年會上，美國德克薩斯州富翁 James Truchard 就曾宣布，懸賞 400 萬美元，以尋找對阿爾茨海默病的新見解。

人生的最後一道坎

阿爾茨海默病，俗稱老年癡呆症，是一種發病進程緩慢、隨著時間不斷惡化的持續性神經功能障礙。

自從 1906 年，德國精神病學家和病理學家愛羅斯·阿爾茨海默首次發現並以他的名字命名這種疾病至今，百餘年已經過去，人們仍舊沒有成功揭開這種疾病的神秘面紗。

與健康人相比，阿爾茲海默病患者會出現腦萎縮。在顯微鏡下，阿爾茨海默病病患大腦中的 β 澱粉樣斑塊和神經纖維纏結清晰可見，其中神經纖維結是由微管相關蛋白質 Tau 蛋白質過度磷酸化並且堆積在細胞內聚集而成。

圖 | 阿爾茨海默病患者大腦與正常大腦對比（來源：brainrepair.ca）

這種多發於 65 歲以上老年人的神經系統退行性疾病，隨著年齡增大風險大幅增加，85 歲以上的人群中患病風險約為 50%。而且一般來說，確診後的平均存活時間僅為 3-9 年。

因此，阿爾茨海默病也被稱為上帝對人類最惡毒的詛咒。

僅 2015 年，全球就約有 990 萬例新發阿爾茨海默病患者被診斷——每 3 秒鐘就會新增 1 例。2018 年全球癡呆患者約有 5 千萬人，到 2050 年，全球患有阿爾茨海默病的人數將增加至 1.52 億人。

單就美國而言，2018 年與阿爾茨海默病相關的治療花費可達 1 兆美元，2030 年將鋼彈 2 兆美元。