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回眸2018:睡眠科學茁壯成長

撰文 | 何超,任栓成

責編 | 狄德羅

在即將過去的2018年,睡眠科學研究生機勃發,覺醒/睡眠發生機制、睡眠功能及睡眠醫學三大領域的新知、新法競相降世。相信這些進展會成為日後見證破解覺醒/睡眠之謎,並轉化為新一代睡眠醫學臨床診療手段的關鍵裡程碑。本文篩選了過去一年裡具有代表性的十項研究進展,詳細介紹如下:

1

醒與睡的新「開關」:旁正中丘腦

丘腦的旁正中丘腦很早就被推測與覺醒有關,但迄今參與覺醒調控的特定核團及其神經環路尚未闡明。陸軍軍醫大學胡志安課題組發現旁正中丘腦的丘腦室旁核(paraventricular thalamus, PVT)在覺醒的維持中起關鍵作用。華中科技大學李浩洪課題組和匈牙利科學院Laszlo Acsady課題組分別進一步證實了其中的視網膜蛋白陽性神經元介導了PVT對覺醒的調控。此外,伯爾尼大學Antoine R. Adamantidis?課題組發現緊張性激活同屬旁正中丘腦的中央內側丘腦(central medial thalamic nucleus,CMT)可誘發NREM睡眠向覺醒轉換。威斯康星大學Giulio TononiChiara Cirelli課題組發現激活旁正中丘腦內的丘腦腹內側核(ventral medial thalamic nucleus,VM)也可誘發快速的覺醒。上述系列工作無疑將吸引更多的目光關注覺醒睡眠發生中丘腦的角色地位。

參考文獻:

Ren S et al., The paraventricular thalamus is a critical thalamic area for wakefulness, Science.

Hua R et al., Calretinin Neurons in the Midline Thalamus Modulate Starvation-Induced Arousal, Current Biology.

Mátyás F et al., A highly collateralized thalamic cell type with arousal-predicting activity serves as a key hub for graded state transitions in the forebrain, Nature Neuroscience.

Gent TC et al., Thalamic dual control of sleep and wakefulness, Nature Neuroscience.

Honjoh S et al., Regulation of cortical activity and arousal by the matrix cells of the ventromedial thalamic nucleus, Nature Communication.

2

伏隔核執行著獎賞功能就是覺醒?

伏隔核(nucleus accumbens,NAc)一直被認為是獎賞和動機的核心中樞。2017年,伏隔核腺苷A2A受體陽性神經元被證明參與調控慢波睡眠,但伏隔核在覺醒調控中的作用未得到充分闡明。復旦大學黃志力課題組發現伏隔核多巴胺D1受體陽性神經元直接調控覺醒,並證明其主要通過抑製中腦腹側背蓋區和外側下丘腦中GABA能中間神經元調控覺醒行為。此外,陸軍軍醫大學胡志安課題組和倫敦帝國理工大學William Wisden課題組證明丘腦室旁核和腹側被蓋區谷氨酸能神經元均是調控伏隔核發揮控制覺醒作用的。這些工作表明,是時候更新我們對覺醒本質的認識了,或許有獎賞和動機就意味著覺醒。

參考文獻:

Luo YJ et al., Nucleus accumbens controls wakefulness by a subpopulation of neurons expressing dopamine D1 receptors, Nature Communication.

Ren S et al., The paraventricular thalamus is a critical thalamic area for wakefulness, Science.

Yu X et al., GABA and glutamate neurons in the VTA regulate sleep and wakefulness, Nature Neuroscience(Online in 2018).

3

晝夜節律與睡眠/覺醒調控之間有神經通道

睡眠/覺醒行為受到晝夜節律的調控,但晝夜節律神經環路如何影響睡眠調控腦區的活動,進而參與睡眠的調控仍不清楚。布蘭迪斯大學大學Michael Rosbash課題組與浙江大學郭方合作發現果蠅的背側節律神經元APDN-TuBusup-橢球體EB-R2神經環路參與調控睡眠/覺醒行為,並揭示了該神經環路決定睡眠和覺醒水準的作用機制。該研究提供了果蠅生物鐘和睡眠/覺醒調節之間目前最全面的神經環路聯繫,並為理解高度保守的睡眠和晝夜節律整合的神經機制提供了新視角。

參考文獻:

Guo F et al., A Circadian Output Circuit Controls Sleep-Wake Arousal in Drosophila, Neuron.

https://www.cell.com/neuron/fulltext/S08966273(18)30775X

4

節律神經元通過感知環境溫度發出睡眠信號

晝夜節律和睡眠/覺醒行為均收到環境溫度的調控,但是我們對節律中樞神經元如何感受溫度變化並調控睡眠/覺醒的神經環路基礎知之甚少。密歇根大學Orie T. Shafer課題組發現果蠅DN1ps神經元能夠感知環境溫度,並據此控制果蠅睡眠時間。該項研究證明DN1ps是溫度輸入至節律調控神經網路的主要途徑,並通過其持續感知環境溫度,從而實現睡眠時間的協調控制。

參考文獻:

Yadlapalli S et al., Circadian clock neurons constantly monitor environmental temperature to set sleep timing, Nature.

5

重要覺醒/睡眠調控腦區的細胞亞型露出真容

覺醒/睡眠受控於多個腦區,包括下丘腦、藍斑以及背縫核等腦區。哈佛大學的莊小威課題組利用單分子成像與scRNAseq的方法,在下丘腦視前區發現70多種不同類型的神經元,並標定不同細胞類型的空間分布。斯坦福大學駱利群課題組採用特異性病毒標記技術,發現投射至皮質下(中央杏仁核)和皮層(前額葉皮層)的5-HT經元在背縫核內具有不同分布模式。馬克斯-普朗克研究所Oxana Eschenko課題組發現藍斑神經元在放電的時間和空間分布上均存在多樣性,這些神經元以群體編碼的方式支配前腦靶區神經元。這些研究表明,在覺醒睡眠調控腦區,即使傳統上認為釋放同一神經遞質的神經元,亦存在形態和功能的異質性,睡眠覺醒調控進入細胞高分辨時代。

參考文獻:

Moffitt JR et al., Molecular, spatial, and functional single-cell profiling of the hypothalamic preoptic region, Science.

Ren J et al., Anatomically Defined and Functionally Distinct Dorsal Raphe Serotonin Sub-systems, Cell.

https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092-8674(18)30971-1

Totah NK et al., The Locus Coeruleus Is a Complex and Differentiated Neuromodulatory System, Neuron.

6

睡眠「擦除」海馬資訊的手段有新解

睡眠期,海馬突觸聯繫減弱——即資訊被「擦除」——來迎接下一段新記憶。日本東京大學的Yuji Ikegaya和RIKEN腦科學研究所的Shigeyoshi Fujisawa課題組發現慢波睡眠中海馬的尖波漣漪波可使突觸連接強度下降,促進海馬資訊「擦除」。沉默尖波漣漪後突觸連接強度變化很小,海馬資訊「擦除」過程受到阻礙。與此同時,被沉默了尖波漣漪後小鼠學習能力受損,表明尖波頻率是突觸重置過程的關鍵,失去了它將會嚴重影響到新記憶的形成。該發現為進一步加深了我們學習記憶發生機制的理解,並從尖波漣漪角度為神經系統的疾病的診治提供了新的視角。

參考文獻:

Norimoto et al., Hippocampal ripples down-regulate synapses, Science.

7

睡眠促進記憶鞏固的新機制

法國國家健康與醫學研究院Micha?l Zugaro課題組通過研究大鼠位置細胞中的活動序列。發現「嵌套序列」(一種稱為θ序列的序列,當大鼠移動時,與慢速序列相平行的θ序列快速地重複激活相同的位置細胞)是睡眠期鞏固記憶的不可或缺的機制。抑製嵌套序列後,大鼠海馬體中的位置細胞在睡眠期間並沒有像清醒時那樣以相同的順序重新激活。

德國圖賓根大學的Jan BornMarion Inostroza課題組發現海馬對於在睡眠期間形成非海馬依賴的長期記憶至關重要。在學習非海馬依賴性任務後,在睡眠期間失活背側海馬,可導致該記憶受損。非海馬依賴性記憶的鞏固與皮層慢振蕩以及紡錘波活動相關。這些發現揭示睡眠促進非海馬依賴性記憶的鞏固機制。

參考文獻:

Drieu et al., Nested sequences of hippocampal assemblies during behavior support subsequent sleep replay, Science.

Sawangjit et al., The hippocampus is crucial for forming non-hippocampal long-term memory during sleep, Nature.

8

睡眠新功能:能恢復突觸穩態的蛋白磷酸化?

為了確保突觸不會因此過度飽,動物需要在睡眠過程中弱化突觸,以抵消清醒時的突觸強化,才能讓大腦反覆學習新鮮事物,這就是睡眠恢復突觸穩態功能。來自日本築波大學劉清華課題組利用篩選到的Sleepy嗜睡型突變體,利用尖端的tandem mass tag(TMT)標記技術,通過系統比較比較嗜睡型Sleepy小鼠」與「睡眠剝奪性小鼠」兩種模型,發現了80個超磷酸化蛋白,它們有些是神經突觸的結構蛋白,有些與神經遞質釋放有關,而且有些蛋白已報導證明其基因突變會導致小鼠或人類睡眠的異常。這項研究從「磷酸化/去磷酸化循環調控」角度提出了突觸穩態分子調控的新理論。

參考文獻:

Wang et al., Quantitative phosphoproteomic analysis of the molecular substrates of sleep need, Nature.

9

分子病理:發作性睡病發生有新機制

發作性睡病是一種由產生食慾素的神經元丟失引起的慢性睡眠障礙。瑞士伯爾尼大學Claudio L. Bassetti和提契諾大學Federica Sallusto課題組發現了特異識別食慾素神經元的自身反應性CD4+ T細胞,特異性的T細胞可識別食慾素神經元的自身抗原,即對tribbles同源物2。在幾名患有發作性睡病的患者的血液和腦脊髓液中也檢測到了食慾素神經元特異性自身反應性CD8+ T細胞。CD4+ T 細胞可通過分泌細胞因子,增強局部炎症反應損傷食慾素神經元,而自身反應性CD8+ T細胞可直接殺傷食慾素神經元,引起這些神經元丟失。這些發現進一步揭示了發作性睡病的病因,並為快速診斷和治療該疾病提供了基礎。

參考文獻:

Latorre et al., T cells in patients with narcolepsy target self-antigens of hypocretin neurons. Nature.

10

臨床試驗:羥丁酸鈉治療小兒和帕金森患者嗜睡療效顯著

美國斯坦福睡眠科學與醫學中心Emmanuel Mignot課題組開展了隨機對照試驗,發現羥丁酸鈉治療小兒(7-16歲)嗜睡症和昏睡症的臨床療效顯著,能夠顯著改善嗜睡癥狀,減少猝倒症發生的次數。此外,美國貝勒醫學院Christian R. Baumann課題組亦考察了羥丁酸鈉對帕金森患者眠睡眠障礙的療效和安全性。研究表明,羥丁酸鈉可改善帕金森患者白天過度嗜睡和夜間睡眠障礙癥狀,鈉耐受性良好。對睡眠臨床醫學來說,這些工作進展無疑是真正的利好。

參考文獻:

Plazzi et al. Treatment of paediatric narcolepsy with sodium oxybate: a double-blind, placebo-controlled, randomised-withdrawal multicentre study and open-label investigation, Lancet Child Adol Health.

Büchele et al. Sodium Oxybate for Excessive Daytime Sleepiness and Sleep Disturbance in Parkinson Disease A Randomized Clinical Trial, JAMA Neurol.

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