B肝在研新藥ATI-2173，與以往核苷酸，機制創新並有所改進_克拉夫_治療儀_cccDNA

公開日: 2022-05-22

在眾多慢B肝藥物開發新靶點中，活性位點聚合酶抑製劑核苷酸 (ASPIN)分子ATI-2173無疑是建立在核苷類基礎上，具有機制創新並改進的代表候選藥物。

以往核苷類中恩替卡韋和替諾福韋酯，來自第二屆全球慢B肝藥物開發峰會

B肝在研新藥ATI-2173，與以往核苷酸，機制創新並有所改進

這是一款由臨床階段生物製藥公司Antios Therapeutics自主研發的在克拉夫定（Clevudine）改進基礎上，以減少全身暴露風險和靶向肝髒特點的核苷酸。在2022年由全球生物製藥公司圍繞慢B肝創新藥物開發峰會上，一份補充進展，提及了更多有關這款在研B肝新藥ATI-2173的開發原理和前景。

研究人員介紹，目前慢性HBV感染是一種無法治愈的疾病，多數患者需要終身治療儀維持病毒抑製。慢性HBV感染的治愈要對cccDNA進行功能控制，cccDNA是持續存在於受感染肝細胞中的穩定的HBV庫。目前的核苷（酸）類似物（NAs）如TDF，可有效控制病毒複製，但不靶向cccDNA，很少達到血清學B肝表面抗原（HBsAg）清除；

開發中活性位點聚合酶抑製劑核苷酸 (ASPIN)，聯繫上下圖可比較區別，來自第二屆全球性慢B肝藥物開發峰會

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在停用包括TDF和ETV在內的核苷類藥物後，多數患者會迅速發生病毒學反彈，即使是cccDNA檢測不到的患者也是如此；與核苷類組合使用可能對持續抑製HBV複製具有累加作用。克拉夫定顯示長期治療後，抑製HBVDNA、HBsAg和ALT：一項在3期臨床試驗中評估了接受克拉夫定治療24周、48周或72周並監測停藥96周的患者中的克拉夫定持久性；

在治療96周停止時，35%的受試者持續存在無法檢測到的HBVDNA抑製（<4700 拷貝/mL）；大多數受試者（75%）在停止治療96周時，ALT水準保持正常；在持續抑製HBVDNA (-0.50 log IU/mL) 的受試者中，發現治療後 HBsAg 從基線持續下降；治療後HBsAg持續下降表明對cccDNA有影響；

克拉夫定製了持續時間（24、48或72周）未觀察到非治療抗病毒活性的差異；僅用24周的克拉夫定治療，即可實現持續的病毒抑製，這表明cccDNA的半衰期可能比最初認為的要短！（幾個月而不是幾年）。

克拉夫定化學結構，來自第二屆全球性慢B肝藥物開發峰會

克拉夫定與核苷類藥物聯用顯示出有效抗HBV活性：通過96周治療，克拉夫定+阿德福韋的組合使用顯示出有效抗病毒活性；在第96周，與30-mg 或 20-mg劑量的克拉夫定單藥治療相比，克拉夫定 20 mg + 阿德福韋 10 mg具有顯著更高的病毒學應答率 (P=0.0376)；聯合治療可防止耐藥性的出現。

ATI-2173是一種克拉夫定改進版，它在體外單獨和與其他抗HBV藥物聯用時，顯示出有效抗病毒活性：ATI-2173在HepG2.2.15中的 EC50 值為 0.26 μM，在原代人肝細胞中為 1.31 nM；當與核苷類或衣殼組裝調節劑 GLS4結合時，AT-2173表現出對協同活性的附加作用；這些結果表明，AT-2173和其他抗HBV藥物可以在聯合方案中成功配對。

Antios開發者在設計ASPIN分子在研B肝候選藥物ATI-2173時的設想，來自第二屆全球性慢B肝藥物開發峰會

小番健康結語：以上已經基本把在研B肝新藥ATI-2173的開發前景的機制介紹清楚，它正在第2期聯合其他不同的在研B肝新藥或核苷類的臨床開發中。製藥公司Antios計劃把ATI-2173開發作為慢B肝組合療法的基石，怎麽理解“基石”，請看上圖，來自Antios公司最近一次科學會議上發表的研究信息。有關ASPIN分子的創新作用機制和以往核苷類的差異，也可通過本文詳細了解到。返回搜狐，查看更多

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