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B肝美肝會前夕,先認識部分新靶點,以及主要作用機理_藥物

距離2021年美肝病年會(AASLD2021)開始還有整整一個月,最近,我們已經可以看到許多新機制在研新藥更新臨床開發進展,總體上,這些研究進展和試驗數據還是比較令人欣慰和鼓舞的。

B肝美肝會前夕,先認識部分新靶點,以及主要作用機理

儘管全球已經有了核苷(酸)類似物(NAs)和干擾素療法,因為還沒有一種療法可以從宿主細胞中消除B肝病毒,因此,HBV研究領域正迫切希望開發出功能性治愈HBV的單一療法或組合療法。這些新機制在研藥物,藥物工作者是如何考慮並設計它們的呢?

一、現有HBV療法和部分潛在療法

一般來講,我們可以將HBV藥物開發方向,細化為以限制B肝病毒複製的直接靶向HBV藥物,即直接作用抗病毒藥物(DAA)或是通過調節宿主免疫反應的間接靶向HBV藥物(即免疫療法)。新機理藥物大體主要圍繞以下幾個方向,正在進行臨床開發階段:

包括HBV進入抑製劑、靶向B肝表面抗原(HBsAg)藥物、靶向cccDNA藥物、靶向B肝病毒核衣殼組裝、靶向B肝病毒轉錄物和病毒聚合酶抑製劑。全球之所以已有許多藥企或藥物機構正在開發B肝病毒衣殼組裝調節劑(CAM),主要是因為CAM類藥物的作用機理,不但能夠直接抑製肝髒中的核心蛋白,而且還可以抑製cccDNA的從頭合成,這在許許多多此類化合物的臨床前研究中都被證明。

二、合成mRNA潛在療法

要想實現多方向開發B肝候選藥物,合成mRNA也是一種潛在新療法。這個方向,也有許多既定目標需要克服,包括藥物安全性、防止脫靶裂解所帶來的副作用、高效精準細胞遞送、準確的劑量調節等。比如,運用mRNA來表達設計核酸酶,這種合成mRNA的半衰期較短,能夠正確地遞送至細胞質而不是細胞核,並且不會和宿主基因組重組。

三、CAM類化合物作用機理

衣殼組裝調節劑(CAM)和核心蛋白抑製劑,可能是我們目前所見的最豐富的在研B肝新藥靶點之一。B肝病毒的核心蛋白,在病毒複製周期中有著多重作用,隨著這種機制被科研人員反覆論證,CAM也成為當下HBV領域的熱門靶點!

一般而言,基於CAM類的化合物主要分為兩類,第一類CAM化合物,它們主要是通過誘導形成錯誤的衣殼組成,來抑製HBV複製;第二類CAM化合物,它們形成形態是正常的,但卻缺少pgRNA和病毒聚合酶的空衣殼。

衣殼組裝調節劑的全球在研B肝新藥有很多,簡單例舉一款,如臨床階段生物製藥公司(Assembly Biosciences)的衣殼口服核心蛋白抑製劑ABI-H0731,雖然它已經放棄三期注冊研究,當下正在進行2期三聯療法研究,而且這項研究也會在本屆美肝會上發表最新的試驗數據和進展!它在前期臨床開發中,在曾經接受NA治療的B肝e抗原陽性患者中,可顯著調降HBVRNA的水準。

來自:歌禮製藥有限公司HBV藥物管道,可見ASC22正處於2b期

四、ASC22(恩沃利單抗) 2a期

小番健康結語:由於最近手上實驗室工作較忙,白天沒時間開電腦發文,例如,近期我國藥企歌禮製藥有限公司報導的在研B肝新藥ASC22(恩沃利單抗)2a期研究數據,讀者朋友可以通過官方新聞或歌禮製藥官網查詢了解更新進展。後續,我們會在美肝會與會期間,一起帶來這項2a期試驗數據,如果是這個領域的臨床醫生或研究人員,想要率先了解數據,可以到AASLD2021查詢獲取!

這項研究進展是積極的,ASC22(恩沃利單抗)的三個劑量組都表現出比較好的安全性和耐受性,特別是在三個劑量組單次給藥後隨訪12周,受試者的B肝表面抗原水準呈劑量依賴性降低;並在2.5毫克組的3名受試者中,有1名受試者在隨訪期間,B肝表面抗原水準最大下降幅度達到1.2 log10 IU/mL(試驗數據來自歌禮製藥最近公告)。

實際上,ASC22 2a期部分試驗數據曾經已於今年五月份披露過,特別是有1名表面抗原下降達1.2log10。目前,ASC22最新進展為2b期!祝生活愉快!返回搜狐,查看更多

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