不做基因檢測，肺癌治療就是盲人摸象！

相比於普通疾病，腫瘤的惡性程度高、生物學機理複雜，治療過程中腫瘤細胞往往「道高一尺、魔高一丈」，不斷進化對抗治療，面對如此強勁的「對手」，無論是患者還是醫生，都要了解「對手」並共同制定戰略戰術擊潰它！

擊敗腫瘤並不容易，但是，精準醫學的發展已經讓我們跨出了與癌和平共處的步子。比如「陸舜：我如何幫這位肺癌晚期骨轉移的病人活了9年」中的老王，他就是受益於靶向藥物的精準使用和放化療的綜合應用的最好例子。

精準醫學的進步，使越來越多的患者像老王一樣獲得了生命的延長。特別是近年來，越來越多的靶向藥物或免疫治療藥物獲批上市，肺癌患者有越來越多的治療選擇，高品質地延長生命不再是夢想。

那麼，精準醫學怎麼「用」才能讓患者高品質地延長生命，從治療中獲益呢？

前面我們談到，要制定戰略戰術之前需要先了解對手，怎麼了解？就是做對、做好基因檢測！在精準醫學中，基因檢測就像是GPS，其本質就是在治療的不同階段幫助醫生明確患者的「基因突變狀態」，幫助醫生制定最佳治療路徑。

我們都知道，GPS可以提供很多的資訊，比如耗時最短路徑、紅燈最少路徑、最少收費路徑等等，對於駕車的人來說，往往是先明確導航目的，然後選擇一種導航策略去執行。對於基因檢測也一樣，怎麼檢測取決於檢測的目的。

對於患者而言，目的就是：經濟、快速地獲得臨床最大獲益，因此，NSCLC初治患者較合理的檢測路徑如下：

第一步

把錢花在刀刃上：核心驅動基因的檢測（EGFR、ALK、ROS1等），探尋靶向治療的機會。

第二步

已知核心基因陰性怎麼辦：進行PD-L1的檢測，探尋免疫單葯/免疫聯合化療/免疫聯合免疫的治療機會。

第三步

PD-L1陰性，靶向治療進展後：進行TMB檢測，探尋無化療的治療機會。

1. 一線核心驅動基因檢測，探尋靶向治療機會

對於患者而言，靶向治療並不陌生，患者也都懂得在靶向治療之前要進行基因檢測，然而肺癌靶向治療藥物很多，要檢測的基因是不是也很多呢？其實不然，藥物雖然很多，但是針對的靶點有限。如下圖所示，肺癌靶向治療的核心驅動基因也就十個。

一圖看懂肺癌常見基因突變及使用藥物

同時，靶向治療具有明確的治療獲益及成熟的適應人群篩選方法，患者可結合臨床指南，選擇對應的基因檢測。美國病理學家協會(CAP)、國際肺癌研究協會(IASLC)和美國分子病理學學會(AMP)三大權威機構共同發布的肺癌分子檢測指南明確了初治肺癌患者的核心必檢基因包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、HER2、KRAS和RET，並建議對所有肺癌患者應常規進行包括以上全部核心基因在內的多基因同步檢測。對於經檢測結果為驅動基因陽性的患者，即可根據其現有臨床意義制定合理的治療策略。

比如，EGFR陽性的NSCLC患者，目前已可實現多代靶向藥物的序貫治療：國家藥品監督管理局已批準第一、二代EGFR-TKI(即吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼)用於EGFR陽性患者的一線治療。一線EGFR-TKI治療耐葯的患者如出現EGFR T790M突變，可使用第三代EGFR-TKI(即奧希替尼)進行後續治療。

檢測方法的準確性是決定治療策略的有效性的核心因素，此外就是時間和經濟效益。從方法學上來講，操作越簡便、技術越成熟的方法往往準確性越高，越穩定，其中法規批準是準確性的最大保障，因此優選有葯監局批準的產品進行檢測。從時間和經濟效益上來看，能一次性快速檢測所有核心驅動基因，快速出報告的方法最優。

目前獲得我國葯監局批準的可一次性檢測肺癌核心驅動基因的方法有PCR法和NGS法。兩種方法對比如下表所示，PCR方法是初治患者一次性檢測核心基因較為經濟、快速的選擇。

2. 一線核心驅動基因檢測陰性患者怎麼辦？PD-L1及TMB檢測來幫忙！

對於一線檢測驅動基因均為陰性的患者，仍有可能是一線免疫治療的獲益人群。美國FDA已批準Keytruda一線單葯治療PD-L1高表達的NSCLC，因此建議驅動基因陰性患者可優先檢測PD-L1，根據其表達水準選擇單葯治療或聯合治療。PD-L1<1%的患者，還可通過腫瘤突變負荷(TMB)檢測，明確是否適合其他免疫治療方案。

圖2 肺癌一線核心驅動基因陰性患者的診療策略

與一線檢測不同，目前PDL1檢測及TMB檢測尚無葯監局獲批產品，此時，患者要選擇合規的醫療機構（或獨立第三方醫學檢驗實驗室），最好選擇腫瘤診斷領域知名的、且在國內外室間質評中都獲得優異成績的機構。

肺癌的治療是講究戰略戰術的，基因檢測也一樣。目前看來，按照一線初診用PCR檢測核心基因，全陰患者檢測PDL1，PDL1低於1%或靶向治療進展後檢測TMB的診療策略，是最經濟也是讓患者最大化受益的檢測策略。