南京大學醫學院附屬鼓樓醫院感染科在吳超教授的帶領下，形成了以病毒性肝炎為研究重點的基礎和臨床相結合的複合型研究團隊。第54屆歐洲肝臟研究學會年會（EASL2019）暨國際肝病大會（ILC 2019）於4月10～14日在奧地利·維也納召開期間，該團隊共有五篇壁報入選參加交流，帶來了慢性乙型肝炎（慢B肝）及肝纖維化/肝硬化的多項臨床和基礎研究成果，內容豐富，現對相關內容進行報導。
嚴曉敏副主任醫師（右）和陳雨欣博士（左）在EASL/ILC2019現場
研究1、HBeAg陰性CHB患者與HBeAg陽性CHB患者肝組織炎症及纖維化程度的差異
血清HBeAg的狀態與慢性乙型肝炎（CHB）的進展和預後密切相關。然而，目前仍不清楚血清HBeAg的狀態與CHB 患者的肝組織病理損傷程度是否相關。吳超教授團隊的黃睿、王健博士等通過傾向性評分（PSM）的方法，探討血清HBeAg狀態與CHB患者肝組織纖維化、炎症程度的相關性。
研究回顧性地納入2008年至2018年間接受肝臟病理學檢查且未抗病毒治療的CHB患者618例。按照1：1的比例採用傾向性評分調整HBeAg陽性和HBeAg陰性CHB患者間的不平衡因素。
通過傾向性評分共匹配出HBeAg陽性和HBeAg陰性CHB患者各194例。傾向性評分匹配前，HBeAg陰性CHB患者（n=304）的肝纖維程度顯著高於HBeAg陽性CHB患者（n=314）（P=0.003）。然而，兩組患者的肝組織炎症程度無明顯差異（P=0.096）。傾向性評分匹配後，HBeAg陰性CHB患者的肝纖維程度仍顯著高於HBeAg陽性CHB患者（P=0.004），而兩組患者的肝組織炎症程度仍無明顯差異（P=0.064）。
該項研究表明HBeAg陰性CHB患者的纖維化程度明顯高於HBeAg陽性患者，而炎症程度無明顯差異，提示HBeAg陰性CHB患者可能更需要引起臨床醫生的重視。
摘要標題：
HBeAg negative CHB patients is associated with more severe liver fibrosis than HBeAg positive CHB patients: A propensity score matching analysis （摘要編號：THU-103）
研究2、HBeAg狀態對B肝肝硬化患者遠期預後的影響
血清HBeAg狀態與慢性乙型肝炎（CHB）疾病預後關係密切。然而，血清HBeAg狀態是否與B肝肝硬化（CHB-LC）患者的長期預後有關仍然缺乏足夠的證據。
吳超教授團隊的黃睿、王健博士等採用傾向性評分來研究HBeAg狀態對CHB-LC患者長期結果的預後的影響。研究共回顧性地納入2011年至2017年398名CHB-LC患者，並隨訪了患者肝病相關死亡的發生。為了調整HBeAg陽性和HBeAg陰性CHB患者之間的組間不平衡因素，使用傾向性評分進行1：1匹配。針對CHB-LC肝病相關死亡的風險進行Kaplan-Meier曲線和Cox回歸分析。
傾向評分匹配後，每組最終納入77名患者。在傾向評分匹配之前，HBeAg陽性CHB-LC患者和HBeAg陰性CHB-LC患者之間肝臟相關死亡率無顯著差異（8.2%對比14.9%，P=0.094）。然而，在傾向評分匹配後，兩組的中位隨訪時間為32.1（IQR，17.7～50.1）個月，在隨訪周期內HBeAg陰性的CHB-LC患者肝病相關死亡率（26.0%）顯著高於HBeAg陽性的CHB-LC患者（9.1%，P=0.019）。此外，在傾向評分匹配後，HBeAg陰性狀態（HR，2.859；95%CI 1.207～6.770；P=0.017）與CHB-LC患者肝臟相關死亡風險增加顯著相關。在調整其他預後變數後，仍發現HBeAg陰性狀態與CHB-LC患者的較高死亡率（HR，3.032；95%CI 1.232～7.460；P=0.016）相關。
該研究基於傾向性評分發現，HBeAg陰性狀態是CHB-LC患者長期肝病相關死亡的獨立風險因子。
摘要標題：
The prognostic significance of HBeAg status on the long-term outcome for chronic hepatitis B-related liver cirrhosis: A propensity score matching analysis（摘要編號：SAT-145）
研究3、白蛋白-膽紅素（ALBI）評分可作為B肝肝硬化預後判斷的新指標
準確地預測B肝肝硬化（CHB-LC）患者的疾病嚴重程度和長期預後對於指導B肝肝硬化患者的治療具有重要的意義。最近研究發現白蛋白-膽紅素（ALBI）評分，可以預測肝細胞癌患者的長期預後。
吳超教授團隊的黃睿、王健博士聯合蘇州第五人民醫院的朱傳武教授等回顧性地納入了398名在2011年至2017年期間在南京鼓樓醫院和蘇州第五人民醫院診斷為CHB-LC的患者。評價ALBI評分在預測CHB-LC的嚴重程度和長期預後方面的表現，並與Child-Turcotte-Pugh（CTP）評分和終末期肝病（MELD）評分模型進行了比較。
研究結果發現ALBI評分隨CHB-LC患者疾病的嚴重程度而增加，與CTP評分、MELD評分呈正相關。通過多變數Cox分析發現，ALBI是CHB-LC患者肝臟相關死亡率的獨立預測因子。受試者工作特徵曲線（ROCs）分析顯示，在預測CHB-LC患者2年，3年，4年，5年和總體死亡率方面，ALBI評分（0.756、0.745、0.739、0.767和0.765）優於MELD評分（0.655、0.629、0.641、0.636和0.677，P<0.05），並與CTP評分相當（0.785、0.766、0.768、0.772和0.793，P>0.05）。然而，在預測1年死亡率方面，三種模型中沒有觀察到顯著的差異。在中位隨訪33.9個月中，ALBI評分較低的患者死亡率顯著低於ALBI評分較高的患者（P<0.05）。在CTP A級和B級亞組中觀察到類似的結果。
該研究發現，ALBI評分這一簡單的指標能較好地評估中國CHB-LC患者的嚴重程度並預測長期預後，ALBI評分的預後預測作用優於傳統的MELD評分。
摘要標題：
Albumin-Bilirubin (ALBI) as a simple prognostic score for chronic hepatitis B-related liver cirrhosis（摘要編號：SAT-143）
研究4、紅細胞分布寬度與白蛋白比值作為預測B肝肝硬化患者預後的新指標
目前缺乏簡單、可靠的非侵入性指標來預測B肝肝硬化（CHB-LC）的預後。吳超教授團隊的黃睿、王健博士等聯合蘇州第五人民醫院朱傳武教授及美國史丹佛大學醫學中心Mindie H. Nguyen教授團隊，採用常規實驗室參數紅細胞分布寬度（RDW）及白蛋白建立新的指標以預測CHB-LC的肝臟相關死亡風險。
研究回顧性地納入了三個醫療中心的CHB-LC患者，包括由來自中國兩個醫療中心（南京大學醫學院附屬鼓樓醫院和蘇州第五人民醫院）的398名CHB-LC患者作為推導隊列和來自史丹佛大學醫學中心的198名CHB-LC患者作為驗證隊列。這些患者的中位隨訪時間為39.8（IQR 22.8～62.1）個月。採用多元回歸用於確定獨立的預測因子，使用Kaplan-Meier分析評估患者的預後。
研究發現，紅細胞分布寬度（RDW）和白蛋白（P<0.001）是推導隊列中B肝肝硬化失代償期（CHB-DCC）的獨立預測因子，故建立RDW與白蛋白比值（RAR）這一新指標。受試者工作特徵曲線（ROCs）分析顯示，RAR（AUC分別為0.771、0.737和0.727）在預測CHB-LC患者1年、3年和5年肝病相關死亡方面，與CTP評分（AUC分別為0.800、0.743和0.746，P>0.05）相當，預測3年肝臟相關死亡率方面明顯優於MELD評分（0.624，P=0.028）。但推導隊列中RAR預測1年和5年肝臟相關的死亡率與MELD評分（0.694和0.639，P>0.05）相似。驗證隊列也得到類似的結果。在隨訪時間內，推導隊列（22.1%對比4.0%，P<0.001）和驗證隊列（25.3%對比10.6%，P=0.001）中RAR≥0.453的CHB-LC患者肝病相關的死亡率均明顯高於RAR<0.453的患者。
該研究提出，RAR在臨床實踐中可作為一種簡單易用的新型指標用於預測CHB-LC患者肝臟相關死亡，指導CHB-LC患者的治療和預後判斷。
摘要標題：
Red blood cell distribution width to albumin ratio as a novel prognostic indicator for patients with chronic hepatitis B-related liver cirrhosis（摘要編號：SAT-144）
研究5、HBV誘導慢B肝患者B細胞超活化及異常增殖的機制研究
在HBV感染慢性化過程中，機體內B細胞免疫功能失調。吳超教授團隊前期已經報導， CHB患者外周血中存在能分泌表面抗體的特異性B細胞，但數量顯著性下降（Emerg Microbes Infect, 2018）。與此同時，CHB患者，特別是在免疫活化期，其B細胞存在異常增殖活化現象，但其機制未明。吳超教授團隊的李楊博士、陳雨欣副研究員、劉勇副主任技師等共同研究了HBV病毒誘導CHB患者B細胞狀態變化可能存在的機制，並建立慢性HBV感染小鼠模型進行驗證，以解析慢性HBV感染B細胞免疫受損的機制。
該研究首先通過對4例CHB患者及4例健康對照者外周血B細胞進行高通量轉錄組測序，發現CHB患者和健康對照者B細胞中存在1400餘個差異表達的基因，隨後進行GO、KEGG及Reactome分析發現，差異基因多集中於生物過程尤其是免疫調節方面。另外，通過qPCR方法證實在慢B肝患者B細胞內，與細胞增殖活化相關的BACH2、CTLA4、TLR4、NFAM1、ZAP70、NOD2、PELI1和PRDM1基因表達上調。慢性HBV感染的野生型小鼠體內也存在同樣B細胞異常活化增殖現象，而慢性HBV感染的TLR4-/-小鼠體內B細胞增殖和活化現象消失，這可能源於TLR4敲除後導致HBV無法有效上調BACH2、NFAM1、TLR4及其下遊分子Myd88的基因表達；Western blot也證實HBV能有效激活TLR4/Myd88 /NF-κB蛋白水準表達。
該研究揭示了CHB患者體內B細胞異常增殖活化現象與調控基因表達情況相關，而TLR4在CHB患者中B細胞異常增殖活化中的作用同樣需要重視並值得深入研究。
Hyperactivation and proliferation of B cells in HBeAg positive Hepatitis B patients revealed by high throughput RNA sequencing（摘要編號：FRI-156）
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南京大學醫學院附屬鼓樓醫院感染科團隊介紹
團隊負責人：
吳超 主任醫師，教授，博士生導師，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院副院長，江蘇省醫學會感染病學分會候任主任委員。
團隊的主要研究方向：
病毒性肝炎、肝纖維化及新發傳染病的臨床與基礎研究。團隊近年來共發表SCI論文110餘篇，獲得國家自然科學基金項目8項，省部級及市局級項目20餘項，申請獲得專利16項，著作權1項。
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