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B肝TLR受體激動劑,不同作用機理,早期如何被科學家闡明?_藥物

Toll樣受體(TLR)激動劑,可以單獨作為一章慢性B肝全球創新藥物來科普。前面,也曾經介紹,研究人員發現適應性免疫反應在控制B肝病毒感染方向起到了非常重要的作用,相較之下,對先天免疫反應的深入探索,也就是最近數年才進入新藥研發人員的眼中。

B肝TLR受體激動劑,不同作用機理,早期如何被科學家闡明?

TLR感知相關病原體分子模式,並激活其抗病毒機制,也包括細胞內抗病毒途徑和抗病毒效應干擾素(IFN)和促炎細胞因子產生。以往在體外與體內模型實驗中,研究人員發現TLRs通過上述機制來抑製B肝病毒複製。但是,B肝病毒感染和宿主細胞上TLR表達的下調和下遊信號通路激活的阻斷相關。TLR可能有助於減緩B肝病毒感染,起到間接地清除HBV。

一、在HBV領域作用機理發現

對TLR,研究人員還發現它可以在體內調節HBV特異性T細胞和B細胞反應,這些發現都讓科學界感受到這種機理將有助於終止HBV感染。所以,我們才會看到,目前也有部分是基於TLR激動劑,本質上它可以看作免疫調節劑,在慢性HBV感染方向的新藥開發潛力。

現有已獲批上市的抗病毒藥物,它們在恢復慢性HBV感染中的TLR表達和功能方面是有幫助的,而且還可能提高基於TLR激活的新藥物抗病毒活性。因此,這類B肝候選藥物TLR激動劑,在未來應用中,可能會朝著TLR激動劑+現有抗病毒藥物(核苷類似物或干擾素)的組合策略,來促進HBV特異性免疫反應的恢復,最終可能實現慢性HBV感染者的病毒清除。

二、代表研究藥物

我們可以重新認識一下,Toll樣受體7/8。簡單地講,它是目前被科學家發現能夠感知病毒或細菌相關分子模式的細胞受體,也是抵禦外來微生物的第一道防線。這些TLR7激動劑或TLR8激動劑,可以誘導 IFN刺激基因(ISG)、決定IFN產生和激活其他信號通路。

在TLR配體中,在動物模型實驗中,科學家觀察到最有效的是TLR7和TLR8配體。TLR刺激效應,不但可以激活常駐肝細胞和免疫肝細胞,並且還會招募循環免疫細胞。以GS9620(Vesatolimod)舉例,它屬於TLR7配體,已經被科學家證明對B肝病毒複製具有持久抑製作用,而且還在有的體外研究中,表現出會影響cccDNA產生。

三、動物模型組合概念驗證

羅氏製藥也開發了一種TLR7激動劑,即RO7020531。以往在已經披露的研究進展中,研究人員在小鼠模型中進行組合研究:GS9620+RO7020531+RO7049389(這是一種衣殼組裝抑製劑),結果表明,這種組合療法可以讓B肝感染小鼠的B肝表面抗原和HBVDNA水準顯著下降。人們更為熟知的是,吉利德科學開發的另一款在研B肝新藥GS9688,現在名為Selgantolimod。

值得注意的是,GS9688屬於一種TLR8激動劑,藥物設計為口服給藥,具有良好耐受性,在B肝感染土撥鼠模型研究中,證明可以誘導持續的抗病毒反應。體外研究時,GS9688也被證明可以調降HBVRNA、HBVDNA還有我們關注的HBsAg水準。體內研究時,GS9688聯合抗病毒藥物也表現出一定的抗病毒活性作用。

小番健康結語:我們可以通過簡單細分來理解,TLR7/8激動劑。這類TLR配體都屬於模式識別受體 (PRR) 激動劑這一,PRR激動劑主要包括Toll樣受體(TLR)、RIG-I 樣受體(RLR)以及NOD樣受體,它們對於感知入侵的病毒、啟動先天免疫反應、限制感染等方向都很有幫助。關於視黃酸誘導基因 I 激活劑,後面我們詳細介紹機理。返回搜狐,查看更多

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