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清華等團隊新研究:新冠突變株對目前抗體及疫苗構成嚴峻挑戰

新冠大流行至今一年多,全球加速疫苗接種的同時,毒株在大流行中的突變也成為科學家追蹤的焦點。這對目前的抗疫成果及全球疫情發展都造成一定的威脅。

近日,《免疫學》(Immunity)雜誌在線發表了中國團隊的一項研究,題為《新型冠狀病毒突變株中和抗體逃逸機制及拓展使用其它物種ACE2受體》(Analysis of SARS-CoV-2 variant mutations reveals neutralization escape mechanisms and the ability to use ACE2 receptors from additional species)。該研究確認了突變病毒株刺突糖蛋白多個突變位點對中和抗體逃逸以及對不同物種ACE2使用的影響,顯示突變株對目前抗體治療以及疫苗保護構成嚴峻挑戰。

這項研究的發現揭示了新冠病毒突變株對當前抗體藥物和血清中和能力的影響,為抗體藥物的優化、以及下一代疫苗設計提供了關鍵信息和指導。

論文通訊作者為清華大學醫學院張林琦教授、生命科學學院與北京市結構生物學高精尖創新中心王新泉教授以及首都醫科大學北京佑安醫院張彤教授。這是該團隊在抗新冠抗體研究一系列成果後又一重要工作,為抗體藥物和疫苗優化提供了重要科學依據和指導。

研究團隊提到,新型冠狀病毒暴發以來,世界各地的研究團隊利用感染者血液樣本分離高強度中和抗體,開展基於原始病毒株序列設計疫苗,現在已經有多個抗體藥物和預防性疫苗得到了本國和世界衛生組織監管部門緊急批準使用(EUA)。

其中包括再生元和禮來公司的抗體雞尾酒療法;輝瑞/BioNtech和Moderna公司的mRNA疫苗;強生與阿斯利康公司的腺病毒載體疫苗,以及我國滅活、腺病毒載體和重組蛋白疫苗等。

值得關注的是,隨著新冠病毒在全球的持續流行,病毒突變不斷累積,導致流行病毒株抗原性的改變。去年年末,英國突變株B.1.1.7、南非突變株B.1.351和巴西突變株P.1開始大規模流行。研究團隊指出,這些突變株刺突蛋白上的突變很可能影響當前抗體治療藥物和疫苗的保護效果,以及跨種傳播到其他的宿主動物。

在這項研究中,研究團隊構建了包含三株新冠流行突變株、單點突變或多點突變總計28種假病毒,評估了包含7個臨床研究抗體在內的12種中和抗體以及23份新冠病毒原始株感染者血清(提取自2020年1-2月新冠患者血漿)的中和能力。在12種抗體中,11種為刺突蛋白受體結構域(RBD)抗體,1種為刺突蛋白N端結構域(NTD)抗體,根據識別模式和結果特徵,RBD抗體又被進一步根分成四大類(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ類)。

研究發現,3個變異株中,南非突變株B.1.351對單克隆抗體和恢復期血漿的逃逸影響最明顯,巴西突變株P.1次之,英國突變株B.1.1.7影響較小。研究指出,這個抗性等級與NTD的Y144del以及242-244del突變以及RBD中的K417N/T、E484K、N501Y突變相對應。NTD和RBD基因突變導致S蛋白的主要抗原變化。

迄今為止,從受感染和接種個體中分離出的最有效的單克隆抗體往往以RBD為靶點,而許多分離出的NTD單克隆抗體未能達到100%的中和活性效力。這些結果表明RBD抗體對血漿中和的影響更大。

然而,研究強調,新出現的SARS-CoV-2變種在NTD和RBD中都有越來越多的突變,這將挑戰單抗治療的有效性和疫苗保護。

而就單克隆抗體而言,這些突變的影響是顯而易見的。B.1.351和P.1抗許多抗RBD和抗NTD抗體的中和,包括兩種(CB6和REGN10933)已經被EUA批準使用的。

研究指出,K417N/T突變可使得大多數I類抗體失效,E484K突變使II類抗體失效,“K417N-E484K-N501Y”三重突變體可使Ⅰ、Ⅱ類抗體均失效。此三個突變均位於新冠病毒S蛋白的RBD上,當病毒同時發生此三個突變,免疫逃逸能力將大大提高。

值得注意的是,研究團隊還觀察到,單個K417N/T突變傾向於增加而不是降低非I類單抗的中和活性。由於K417N/T也顯著減少了與ACE2的結合,這種突變可能會改變平衡,有利於與抗體結合,而不是與ACE2結合。研究在恢復期血漿中也發現了類似的結果。

更重要的是,目前正在臨床研究中的P2C-1F11抗體幾乎不受單個K417N/T突變或“K417N-E484K-N501Y”三重突變的影響。此前,張林琦等人從新冠感染者細胞中分離出206個RBD單克隆抗體,並從中篩選出P2C-1F11、P2B-2F6、P2C-1A3等高活性中和抗體,試驗結果發表在《自然》(Nature)。

研究還指出,考慮到大部分使用重鏈IGHV3-53/3-66的I類抗體對K417N突變失去療效,P2C-1F11結果則顯示存在不受突變影響的I類抗體。這為通過疫苗誘導P2C-1F11樣抗體提供了希望,這種疫苗可對包括B.1.351和P.1在內的多種變異保持強大的、廣泛的中和活性。

值得一提的是,在近日舉行的浦江創新論壇上,軍事科學院研究員、中國科協副主席、中國工程院院士陳薇也提到了眼下外界關注的病毒變異問題,她認為現在對疫苗影響比較大的是南非株,針對該變異的疫苗目前也正在進行臨床申請,希望未來能進一步把變異覆蓋。

此外,這項最新研究還發現,新冠病毒通過K417N/T、Y453F、E484K、F486L、N501Y等突變,增強了利用小鼠或水貂ACE2入侵宿主細胞的能力。

他們指出,這項研究並不一定等同於相應動物的自然感染和傳播,然而,在適應SARS-CoV-2的小鼠中發現的相同的K417N和/或N501Y突變應該引起足夠的關注,這些新變異可能會傳播給小鼠和其他動物。

事實上,此前在丹麥水貂養殖場發現的SARS-CoV-2變種已經提出了一個警示信號,表明SARS-CoV-2變種的宿主範圍和跨物種傳播的複雜性。研究指出,需要對相關動物進行嚴格和徹底的監測,以更好地了解這種複雜性,並預防未來的暴發。

研究團隊在討論部分指出,儘管提供保護所需的中和抗體的具體水準仍不確定,但抗體滴度的降低引起了人們對其對新出現變異的保護潛力的關注,特別是B.1.351。事實上,已有研究指出,患者抗體滴度的降低與再次感染的可能性增加有關。

研究團隊總結稱,這些結果表明,在新出現的SARS-CoV-2變種中正在發生抗原轉移。這就要求立即對單克隆抗體療法和疫苗進行重新評估和更新。從長遠來看,目標是開發通用的治療和預防乾預措施,以保持對所有突變毒株的有效性。

“在這一天到來之前,控制新變種的出現需要加快疫苗的推出和積極實踐已被證實有效的公共衛生措施。”研究寫道。

論文鏈接:https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(21)00247-8

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