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完美的「太平洋」風暴:癌細胞你顫抖了嗎?

總生存(OS)數據完美收官,太平洋臨床試驗證明IMFINZI (通用名Durvalumab)免疫治療延長III期非小細胞肺癌患者生存!

來源丨一節生薑

如果說癌症是眾病之王,那肺癌就是王的皇冠。在中國,每年有73萬新發肺癌病例,有61萬死亡病例,發病率和死亡率都位居榜首[1]。在美國,每年肺癌死亡人數竟然比排名第二至第四的癌症加起來還多[2]

對於晚期的患者,治療帶來延長生命的希望,只有早期的患者,才能期望治癒。但治癒主要依賴於手術切除病灶,然後再輔助進行一些治療,如果沒到晚期卻又無法進行手術的患者,他們理論上雖然有被治癒的希望,但是希望從未降臨,只能眼睜睜看著明天和晚期癌症哪一個先來。

在1990年之前,這些患者只能接受放療,5年生存率只有5%;1990年發生了一次革命,通過放、化療聯合治療,5年生存率提高到了17%。但是,此後近30年的時間裡,雖然有其他各種嘗試,但是治療效果毫無提高,患者再也看不到一絲光線。

Durvalumab的出現,給這些無法手術的III期肺癌患者,帶來了希望之光。

Durvalumab是個什麼葯?

Durvalumab是一個靶向PD-L1的抗體葯,而PD-L1和PD-1是一對調節免疫系統功能的分子,屬於免疫檢查點。 這些PD-1或者PD-L1的抗體都叫免疫檢查點抑製劑,如今美國已經有五款獲得FDA批準,作為通常所說的腫瘤免疫治療,用來治療多種癌症。

Durvalumab能獲得批準治療肺癌,是因為一個名為PACIFIC(太平洋)的臨床試驗,試驗結果首先發佈於2017年的歐洲腫瘤內科學會年會,並同時發表於《新英格蘭醫學雜誌》[3]

圖:在WCLC 2018大會上,國際肺癌治療專家、香港中文大學醫學院Tony Mok(莫樹錦)教授說:「對於癌症患者來說,最為至關重要的就是希望!」而太平洋臨床試驗,就是一個給患者帶來希望的研究。

在這個試驗中,Durvalumab用來維持治療無法進行手術切除的III期非小細胞肺癌。對於這些患者,作為對照組的常規治療就是1990年之後一直在用的同步放化療,在放化療之後,就等著疾病發生進展。當然,這個等待也不是太久,一般幾個月後病情就惡化了。患者在放化療之後,從入組到臨床試驗,到病情發生惡化這段時間,叫疾病無進展生存期(PFS)。

但是,如果患者在放化療後接受了Durvalumab的維持治療,PFS就可以從5.6個月提高到17.2個月,也就是總體上病情惡化的時間幾乎比對照治療晚來了一年。

Durvalumab不但提高了患者的PFS,同時也沒有增加治療所帶來的副作用,因此,美國NCCN肺癌治療指南很快進行了更新,把Durvalumab治療推薦為對III期患者的常規治療。之後,在2018年2月,Durvalumab獲得美國FDA批準,用於治療手術不可切除的III期非小細胞肺癌,在患者接受放化療之後使用。

請注意,雖然有好幾款免疫治療抗體藥物,Durvalumab是目前唯一一個獲得批準用於III期患者,也就是唯一一個有可能讓這些患者獲得治癒的藥物。

可以說這個「太平洋」臨床試驗,產生的是太平洋風暴,直接掃蕩向癌細胞。

了解一下「太平洋」的最新OS數據

雖然「太平洋」臨床試驗已經成功地讓Durvalumab獲得FDA批準,但是之前的結果尚不完美!為什麼這麼說呢?因為判定一個癌症藥物到底有沒有治療效果,金標準是看患者的OS是否得到延長。而一個藥物PFS過關,並不一定意味著OS就能過關,比如說有的藥物可能推遲了癌症病情進展的出現,但是一但病情進展,有可能患者健康狀況就急劇發生惡化,最後患者總生存時間不見得能獲得延長。

Durvalumab憑著一個PFS數據搞定FDA,並不是FDA把標準放寬了,而是在猖狂的癌症面前,FDA展示出了更大的靈活性,希望癌症患者早日能用上新葯,畢竟快30年這類肺癌都沒有新的治療方法。如果要等著OS數據再批準,那需要等更長時間,很多不是晚期的患者都要拖到晚期,根本就會失去治癒的機會!

當然,FDA使用這種近似「先上車、再補票」的靈活性,也是需要依靠經驗來做出判斷的,沒有OS的結果雖然不完美,但是相信完美的「太平洋」風暴遲早會來臨。

在剛剛舉行的2018年「世界肺癌大會」(WCLC)上,「太平洋」臨床試驗的OS數據終於公布了,研究結果也同步發表在《新英格蘭醫學雜誌》上[4]

圖:美國H. Lee Moffitt 癌症中心及研究所的Scott Antonia 教授做了大會報告。

從數據上看,對照組中位數OS是28.7個月,而Durvalumab治療組生存結果太好,簡直是「爆表」!截止到這次數據收集的時候,Durvalumab治療組都沒有達到中位數OS,目測至少有40個月左右!從目前的結果上看,Durvalumab治療已經明顯提高了生存率,把患者的死亡風險降低了32%!

發表的結果裡有兩個時間點的生存率。在12個月的時候,Durvalumab組生存率是83.1%,對照組75.3%,領先7.8個百分點;在24個月時候,Durvalumab組生存率是66.3%,對照組55.6%,領先增加到10.7個百分點,可見,隨著時間的延長,Durvalumab治療帶來的效果越來越明顯。

圖:期待已久的OS數據,終於投影到螢幕上了!

生存率提高10個百分點,意味著每年可以挽救成千上萬的生命。以中國為例,每年有70萬肺癌患者,其中應該有15~20萬患者屬於無法手術的III期非小細胞肺癌,所以每年能夠直接獲益生存的,將是1.5~2萬人。不僅如此,當一個患者獲益,得到拯救的就可能是一個家庭!

臨床試驗關注的是生存獲益,但是這個免疫治療帶來的應該不只是讓更多的患者活著。為了更好地講清楚這個問題,我們先來對比一下「太平洋」臨床試驗分別發表在去年ESMO和今年WCLC的PFS數據:

從圖上看出來,在去年數據出來之後,對照組PFS有一個明顯的下沉,但是Durvalumab基本保持著平穩的橫線,意味著去年病情沒有惡化的患者,今年仍然是很不錯滴。

從最新的數據上看,在治療3年之後,Durvalumab組患者有40%左右不僅沒有死亡,也沒有發生遠端轉移。同樣一個數據,對照組只有20%左右,這差距是一倍。

這些能夠獲得長期生存的患者,即便還有病灶,也只是在局部,如果能進行根治手術,把病灶完完全全切除,就能獲得臨床治癒!

所以,OS只是Durvalumab免疫治療的小目標,治癒才是真正的目標!

除了用來作為III期非小細胞肺癌的維持治療,Durvalumab還被批準了用於膀胱癌的治療。在WCLC會議上,有一項二期臨床試驗的結果表明,Durvalumab也有希望用來治療惡性間皮瘤。

對於已經獲得批準的肺癌維持治療,也還有更多的研究在進行,目的是為了優化Durvalumab的治療效果。雖然Durvalumab的適應症不受PD-L1表達量的限制,但是對OS數據的分析發現,PD-L1表達量高的患者獲益更多。鑒於放療和不同的化療都能不同程度地影響PD-L1表達量,未來可能需要優化誘導治療的方案,尤其是對於基線PD-L1表達比較低的患者。

Durvalumab維持治療的時間是一年,在停葯之後,部分患者病情發生進展,如何解決這個問題呢?有一個「大西洋試驗」(ATLANTIC)已經展開,研究的就是Durvalumab二線及後線治療。 在WCLC會議上,已經有最新的數據出來,雖然入組進行治療的患者還不多,目前才有40人,但是已經有7名再次使用Durvalumab的患者病情出現了客觀緩解,其中兩人還是完全緩解。值得一提的是,對Durvalumab二次治療發生客觀緩解的患者,都是沒有EGFR、ALK基因突變的。

「大西洋試驗」對應的是IV期肺癌患者,而有一個SAKK16/14臨床試驗,則是可以接受手術的III期肺癌患者。這個試驗剛剛開展,患者在手術前接受的新輔助治療,包括3個療程的化療和兩個療程的Durvalumab免疫治療,在術後, 患者繼續接受一年的Durvalumab治療。從目前的結果看來,治療沒有明顯的毒副作用,可以順利開展試驗入組更多的患者。

Durvalumab沒有停止在「太平洋」,過了「太平洋」,還有「大西洋」!「太平洋」的風暴不會一下子就把癌細胞吹跑,但是,癌細胞確實是經歷了30年一遇的風暴。

對於癌細胞來說,風暴並未過去,一切才都開始。

參考文獻

[1]Chen, W., et al., Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin, 2016. 66(2): p. 115-32.

[2]Siegel, R.L., K.D. Miller, and A. Jemal, Cancer statistics, 2018. CA Cancer J Clin, 2018. 68(1): p. 7-30.

[3]Antonia, S.J., et al., Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2017. 377(20): p. 1919-1929.

[4]Antonia, S.J., et al., Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. New England Journal of Medicine, 2018.

(作者:張洪濤,筆名「一節生薑」。賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫藥系研究副教授,研究領域:癌症的靶向治療以及免疫治療。著有科普讀物:《吃什麼呢?——舌尖上的思考》,《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫學研究,也可以講最通俗的故事。)


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