肺癌免疫聯合治療結果大爆冷 看完你會哭嗎

美國FDA於2018年2月16日批準durvalumab（Imfinzi，德魯單抗）用於患有不可切除的III期非小細胞肺癌（NSCLC）的患者，這些患者在基於鉑類的化療和放療同時進行後沒有病情進展。

Imfinzi目前已在40多個國家獲批治療III期（局部晚期）NSCLC。Imfinzi是第一個被批準用於III期肺癌治療的免疫療法，將中期肺癌患者的死亡風險降低了近三分之一。對於晚期肺癌患者來說，真的是一個天大的好消息，我們也正在期待德魯單抗更多可喜的研究結果！

治療IV肺癌結果卻爆冷！！

然而時隔10個月，近日，一直致力於肺癌治療研究的Imfinzi生產廠家阿斯利康卻公布了一個沒那麼好的消息，可以說是跌破眼球、爆冷門。在III期MYSTIC研究中，與標準鉑類化療相比，PD-L1抑製劑Imfinzi作為單葯療法及與抗CTLA4抗體tremelimumab的聯合使用未能顯著提高初治IV期NSCLC（PD-L1表達≥25%）患者的總生存期（OS）。

該開放標籤III期MYSTIC試驗在17個國家的167個中心將患有EGFR和ALK野生型，局部晚期或轉移性IV期非小細胞肺癌患者隨機分組接受Imfinzi單葯治療、Imfinzi聯合tremelimumab或標準鉑類化療。該試驗的主要終點包括Imfinzi單葯治療、Imfinzi和tremelimumab聯合使用的PFS和OS。

阿斯利康首席醫療官Sean Bohen說：「我們對這些結果缺乏統計意義而感到失望」。早在去年，阿斯利康公布了MYSTIC研究的初步結果，Imfinzi和tremelimumab的聯合未能顯著改善患者的無進展生存期（PFS）。

阿斯利康表示，儘管OS結果不具有顯著的統計學意義，但Imfinzi單葯治療的危險比（HR）為0.76，而聯合治療的HR為0.85。阿斯利康表示將在不同的患者亞組中進一步分析相關數據，以挖掘Imfinzi和tremelimumab聯用的有效性的證據。

「我們仍然相信Imfinzi是肺癌免疫治療的基石，並將繼續評估其在非小細胞肺癌試驗中的潛力，包括Imfinzi單葯和Imfinzi聯合tremelimumab治療，」Bohen補充道。

目前，共3個研究正在評估durvalumab和tremelimumab 聯合一線治療IV期NSCLC，分別是PEARL（單葯durvalumab vs標準化療），NEPTUNE（durvalumab / tremelimumab vs標準化療）和POSEIDON（durvalumab /化療或durvalumab / tremelimumab /化療與標準化療）。

Durvalumab是一種PD-L1抑製劑，Tremelimumab是CTLA-4抑製劑。雖然III期MYSTIC試驗沒有取得成功，但是不能說明這種聯合治療方式就不可行。目前，PD-1抑製劑Nivolumab(納武單抗，Opdivo)聯合CTLA-4抑製劑ipilimumab（伊匹單抗，Yervoy?)就獲得了很好臨床數據，且兩葯聯合治療已經在結直腸癌和腎癌獲批。兩種免疫藥物聯合治療是最新的研究方向，我們期待有更好的臨床數據造福癌症患者！

durvalumab聯合tremelimumab治療頭頸癌安全有效

根據近期臨床試驗的結果，在複發或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）中低/無PD-L1表達的患者中，durvalumab聯合或不聯合tremelimumab治療HNSCC已被證明是安全有效的。（JAMA Oncol，2018年11月1日）。

儘管PD-L1和CTLA-4的雙重阻斷已被證明可增強臨床前和臨床抗腫瘤活性，但雙重阻斷是否可以安全地增強複發或轉移性HNSCC患者的抗腫瘤活性，而低/無PD-L1表達的患者中仍然存在看到。

為了確定在該人群中使用durvalumab和tremelimumab的安全性和有效性，加拿大安大略省多倫多瑪格麗特公主癌症中心醫學研究人員進行了II期開放標籤 Durvalumab單葯、Tremelimumab單葯和Durvalumab聯合Tremelimumab用於轉移或複發HNSCC臨床試驗-CONDOR。

CONDOR臨床試驗數據

使用含鉑方案進展的PD-L1低/無表達的轉移或複發HNSCC患者，則符合納入CONDOR的條件。2015年4月15日-2016年3月16日期間，共有267名患者參加了CONDOR，分別位於美國，歐洲和亞太地區的127個地點。在這些患者中，220名（82.4％）為男性，中位年齡為61.0歲。

最終，該研究中只有257名患者接受了藥物治療。這些患者隨機接受durvalumab加tremelimumab治療4個周期，然後單獨使用durvalumab（n = 129）; durvalumab 單葯治療（n = 65）; 或單獨使用tremelimumab（n = 63）。該研究的主要終點是觀察聯合治療安全性、耐受性和療效，通過客觀反應率來衡量。

根據研究結果，接受durvalumab加tremelimumab治療相關的3/4級不良事件發生在21例（15.8％）患者中，接受durvalumab治療8例（12.3％），接受tremelimumab治療11例（16.9％）。3/4級的免疫相關不良反應發生在8名（6.0％）患者中。

聯合組的客觀反應率為7.8％，durvalumab單葯治療組為9.2％，tremelimumab單葯治療組為1.6％。此外，中位總生存期分別為7.6個月、6.0個月和5.5個月。

用durvalumab單葯治療和durvalumab + tremelimumab治療對PD-L1低/無腫瘤細胞表達的NHSCC患者有臨床益處，但兩種方案之間沒有觀察到療效或不良反應的顯著差異。還無法證明tremelimumab聯合durvalumab在PD-L1低表達或無表達的人群中發揮協同治療作用。

德魯單抗獲批治療III期NSCLC

2018年2月，FDA批準durvalumab用於治療局部晚期，不可切除的III期NSCLC患者，這些患者在放化療後尚未進展。

批準基於PACIFIC臨床試驗（NCT02125461），將患者按2∶1的比例durvalumab（n = 476）或安慰劑（n = 237）隨機分組，接受durvalumab（劑量為10mg/kg 靜脈注射）或安慰劑，每2周1次最多至12個月。在患者接受放化療後的1-42天給予研究藥物。共同的主要終點是無進展生存期（由獨立的中央審查盲評）和總生存期（計劃外的中期分析）。次要終點包括12個月和18個月的無進展生存率、客觀緩解率、療效持續時間、至死亡或遠處轉移的時間以及安全性。

試驗藥物PD-L1抑製劑durvalumab與安慰劑相比，中位無進展生存期（PFS）改善了11.2個月（16.8個月vs 5.6個月）。12個月無進展生存率分別為55.9%和35.3%，18個月無進展生存率分別為44.2%和27%。緩解率durvalumab高於安慰劑，中位持續時間更長（72.8% 對46.8%，患者在18個月時仍有效）。

至死亡或遠處轉移的中位時間durvalumab比安慰劑更長（23.2個月vs 14.6個月)。29.9%接受durvalumab的患者發生3或4級不良事件，而安慰劑組為26.1% ；最常見的3或4級不良事件是肺炎（分別為4.4%和3.8%）。Durvalumab組總共15.4%、安慰劑組9.8%因不良事件停用研究藥物。

對於該適應症，durvalumab的推薦劑量為10 mg / kg，每兩周一次，60分鐘靜脈滴注。