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B肝在研新藥臨床前,應完成毒理學評估,確定受試者的安全範圍_試驗

接上一篇新藥開發前,臨床前研究的急毒試驗很有必要,可以為進入人體第一期臨床試驗所需要的劑量提供重要參考,包括長毒設計、可能發生突變以及生殖毒性等,提供一個對受試者最為安全可靠的藥物劑量,以及過量的急性中毒數據。

B肝在研新藥臨床前,應完成毒理學評估,確定受試者的安全範圍

一種新藥臨床前需要做許多工作,了解正在開發的新藥主要毒性靶向器官,是臨床前研究制定解毒器官挽救手段的重要一步驟。簡單來講,一種B肝在研新藥的毒性機制必須在臨床前就深入了解,對毒向哪些器官,可以制定救治措施。B肝病毒生命周期有很多步驟,靶向不同步驟用藥是當前全球研發的主要理論基礎,在僅知道可能對B肝治療有效,但無法判斷毒性和靶向毒器官時,就需要做單次急毒試驗。

都知道,曾經許多藥物研發到上市不久即出現耐藥性,這個問題在當時是相當棘手,現有的前沿臨床前研究通過模擬人體在動物中做試驗,發現了新的B肝病毒標誌物,例如,HBV-RNA、cccDNA以及HBV pgRNA,它們能夠滿足目前提倡的判斷功能性治愈標準。包括在豬、猴、小鼠、土撥鼠、鴨、樹鼩等動物模型進行模擬人體來用藥。

急毒試驗過程中,必須完成多項和LD50關聯的試驗,LD50也在急毒試驗中廣泛應用。雖然,由於個體差異、給藥途徑、藥性等不同,每個受試的動物最小的導致死亡劑量也會存在巨大差異,但是,在急毒試驗中,必須要確定下最小致死量,也就是能夠引發動物死亡的在研新藥最小劑量部門。查找和受試藥物化學相近結構的化合物毒理學詳細資料,來設定預試驗的劑量範圍。

通常給每一組若乾動物按照一定劑量遞增或者遞減來給予用藥,給藥後,醫藥技術研發人員記錄下動物的死亡數量。找到零死亡組和全死亡組,再按照一定劑量重新試驗,目的是測定可以引發動物致死的最大限度劑量和最小劑量,而這就是試驗中的上限劑量和下限劑量。在確定上限和下限劑量後,就可以進入真正的動物試驗,包括單次或多次動物最大耐受、最大給藥、近似致死量以及固定劑量試驗。

最後就是得到一份關於急毒試驗的報告,當中必須保護給藥和觀察的方法,試驗動物具體名稱種類和試驗的環境,還有就是報告應該有摘要和供試品等都應該詳細記錄。急毒報告應該把所開發的新藥對某種動物的毒副反應的發生時間、嚴重程度、持續時間、病理學、死亡時間等記錄清楚,病理要有病理組織學報告拍照的照片,最後就是要有病理檢查人的名字和藥品注冊申請人簽章。

小番健康結語:人們對於臨床試驗了解的相當豐富,但對於一種新藥進入人體臨床前需要進行哪些環節,未必會有所了解。無論是中國還是美國,新藥研發前期都必須完成毒理學評估,主要有急毒試驗,然後就是長毒,目的是最終確定進入人體臨床試驗中,給予受試者的用藥安全範圍、發生毒性反應後的嚴重程度、毒反應的可逆等,並對毒性靶向的人體器官已有了解。

慢性B肝治療的臨床治愈,其實並不遙遠,伴隨全球各大藥企和科研部門對B肝病毒作用機制深刻認識,有些主要靶向病毒不同生命周期,而有些則直接靶向宿主,按照現有醫療水準和研發能力,靶向病毒不同生命周期各個步驟距離臨床治愈距離甚遠,而靶向B肝病毒整個複製生命周期的方向,可以實現功能性治愈,包括以下基於B肝病毒進入肝細胞、cccDNA形成、表面抗原形成分泌、pgRNA以及HBx蛋白等,目前全球多數藥企均圍繞這些靶點進行開發。返回搜狐,查看更多

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