目前已經開發應用於B肝領域療法主要是兩個方向，即核苷（酸）類似物（NAs）和干擾素（IFN），它們都能夠強效抑製HBV複製，IFN還具有免疫調節作用，但實現臨床治愈（或稱功能性治愈）比例依然很低，這是全球科學家正在將更多不同藥物靶點推向HBV領域的重要原因。
B肝全球新藥開發，兩種小眾靶點，FXR激動劑及IAP抑製劑
功能性治愈HBV，主要定義為單一或組合療法使B肝表面抗原（HBsAg）這一關鍵指標持續清除，在研新藥要想實現這一目標，這種情況被研究人員認為需要讓慢性B肝機體免疫重建或喚醒免疫。
一、新發現進入階段藥物靶點：進入抑製劑
病毒進入抑製劑，是最近幾年中在B肝領域的重要進展，代表性研究藥物Myrcludex B（美國吉利德科學公司，暫對丁肝感染成功在歐洲推向上市）。B肝病毒和丁肝病毒共用同一個受體進入細胞即NTCP，B肝病毒合並丁肝病毒感染和宿主細胞上的NTCP蛋白結合，是由病毒包膜 L 蛋白的肉豆蔻酰化 preS1 結構域介導的。
Myrcludex B，它是一種模擬B肝病毒特異性NTCP結合域的合成肽，可以強烈干擾病毒對接，其在已經建立的HBV/HDV共感染細胞培養模型裡，實現了消除HBV/HDV感染。丁肝病毒是一種RNA病毒，而且只能夠在B肝病毒感染的細胞裡面繁殖，在Myrcludex B上市前，全球還沒有專門針對丁肝的藥物。
二、小眾藥物靶點：FXR激動劑和IAP抑製劑（不太好歸類的新機理）
病毒進入抑製劑在丁肝研究領域取得了進展，但其還需在B肝領域進行更多臨床研究。小番健康今天談談除了病毒進入抑製劑和前期介紹的RNA干擾（RNAi）外，其他比較特別的B肝新藥物靶點作用機理。
FXR激動劑，全名為Farnesoid-X受體激動劑，它被科學家發現，是更複雜的NTCP受體的一部分，即膽汁酸調節法尼醇 X 受體 (FXR)，它介導B肝病毒進入肝細胞。FXR激活抑製HBV複製，現在我國的歌禮製藥在研B肝新藥 ASC42和法國生物技術公司（Enyo Pharma）研發的Vonafexor(既往名稱：EYP001) ，都基於這一新藥物靶點，正在進行2期臨床研究中。
IAP抑製劑，以我國亞盛醫藥研發的小分子IAP抑製劑APG-1387比較具有代表性。APG-1387，目前不僅針對慢性B肝，而且還正在對實體瘤（腫瘤免疫療法聯用）、胰腺導管腺癌 (與化療聯用)的臨床試驗中。它的作用機理，我們可以理解為一種誘導細胞自然凋亡的蛋白抑製劑。從本質上，這種藥物靶點和以前的核苷類似物或干擾素不一樣，IAP抑製劑開發的研究藥物，需要具有識別定向清除HBV感染細胞，並且還不會清除沒有被HBV感染的細胞，這就是這種小眾藥物靶點IAP抑製劑誘導細胞凋亡。APG-1387，目前也還在2期研究中。
三、阻斷循環中HBsAg補充——核酸聚合物（NAP）
NAP，被科學家發現可以阻斷循環過程當中，B肝表面抗原（HBsAg）的補充，而且還可以阻止HBsAg從受到感染的肝細胞中釋放，進而有助於宿主介導的清除。NAP比較有代表性的研究藥物是 REP 2139 ，它也是最早被應用於B肝領域研究的新機制核酸聚合物。
小番健康結語：科學家考慮到B肝病毒複製周期的不同步驟，因此，才有了以上候選藥物和在這裡沒有介紹的新機制藥物推向臨床前或臨床研究。但是，這些新機制藥物的各自進展是不同的，比如說，HBx靶向候選藥物、T細胞工程、表觀遺傳基因沉默等，這些都還處在初期研究階段。
已經有很多慢性B肝在研新藥，啟動雙聯或三聯療法臨床研究，在未來要想實現開篇定義的目標，全球也許會有更多共識是組合形式才可能實現。即便這些新機制藥物可以成功推向上市，NAs同樣可能會作為重要組合中的一部分，所以，NAs短時間內大概率還會繼續佔據全球B肝藥物市場。返回搜狐，查看更多
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