甲亢患者的治療選擇：藥物，還是放射碘？

在碘充足的國家及地區，Graves『病是甲狀腺功能亢進症（甲亢）最常見的原因。未經糾正的甲亢可增加心血管疾病的發生風險，如心律失常、卒中、心衰，甚至可增加死亡率。

目前關於Graves』病的3種治療方案包括：抗甲狀腺藥物治療、放射碘治療及甲狀腺切除術。3種治療方案均具有充分的療效及安全性證據，但是不同地區在選擇治療方案上具有很大差別，如歐洲甲狀腺學會青睞於使用抗甲狀腺藥物，而美國甲狀腺學會則推薦基於患者的特徵而選擇其中一種治療方案。

在臨床實踐中，既往北美醫生偏向於選擇放射碘治療，而最近隨著抗甲狀腺藥物使用不斷增加，2016年的數據顯示抗甲狀腺藥物治療是美國Graves』病最常用的治療方式。相比之下，放射碘治療在歐洲及亞洲中使用較少，並且限制在藥物治療12-18個月後疾病反彈的患者。

不同地區治療方案選擇的差異，主要是因為缺乏不同治療方案對Graves』病死亡風險影響的證據，一些關於甲亢死亡終點的觀察性研究樣本量較小、隨訪時間較短，同時沒有把Graves』病與其他甲亢原因進行區分，基於上述問題，在最新的Lancet Diabetes Endocrinol雜誌上發表了一項研究，探討不同治療方案對Graves』病死亡風險的影響。

研究目的

評估Graves』病的首選治療方案對心血管疾病風險及死亡率的影響。

研究方法

這是一項回顧性研究，採用的是英國威爾士安全匿名信息鏈接（SAIL）數據銀行的數據，納入1998.01.01—2013.12.31進行促甲狀腺激素（TSH）受體抗體（TRAb）測試人群。

Graves』病確診標準：TRAb測試陽性，且伴有以下任意一項：TSH水準低下、關於甲亢的病歷記錄或處方抗甲狀腺藥物的記錄。

將1年診斷Graves』病的患者分為3組：抗甲狀腺藥物治療組、放射碘治療甲亢緩解組（放射碘治療A組）和放射碘治療甲亢未緩解組（放射碘治療B組），並根據性別和年齡在SAIL資料庫中匹配相關的正常對照組。

主要研究終點：在確診1年後全因死亡率。

次要研究終點：主要不良心血管事件（心肌梗死、心衰、梗死性卒中或死亡）。

研究結果

研究人群基線情況：

共納入4189例Graves』病患者及16756例正常對照人群，隨訪時間範圍為6個月—16.8年。

大部分患者為女性，在確診時一半以上患者年齡為30-60歲。

4019例患者（96%）因隨訪時間≥1年而有資格進入landmark分析當中，包括3587例在第1年內僅用抗甲狀腺藥物的患者（抗甲狀腺藥物組）、250例在第1年內使用放射碘治療並獲得甲亢緩解的患者（放射碘治療A組）及182例第1年使用放射碘治療但未緩解的患者（放射碘治療B組）。

給予放射碘治療的患者較藥物治療組年齡更大，且診斷時病情更嚴重、遊離T4（FT4）及TRAb水準更高；放射碘治療A組給予放射碘治療時間早於放射碘治療B組。

Graves』病患者 vs 對照組的全因死亡率及主要不良心血管事件風險：

與對照組相比，Graves』病患者的全因死亡率更高，校正後的HR=1.23（95%CI 1.06-1.42），主要不良心血管事件風險也同樣更高，校正後HR=2.47（95%CI 2.16-2.81）（圖1）。

圖1：Graves』病患者與對照組的全因死亡率和主要不良心血管事件Kaplan-Meier曲線

此外，與對照組相比，Graves』病患者的心房顫動、充血性心力衰竭及缺血性卒中等事件的風險更高（表1）。

表1：死亡率、主要不良心血管事件及其他事件的風險比（HR）

各治療組間全因死亡率及主要不良心血管事件風險的比較（圖2）：

與抗甲狀腺藥物組相比，放射碘治療A組患者的全因死亡率（HR=0.50, 95%CI 0.29-0.85）及主要不良心血管事件風險（HR=0.59, 95%CI 0.38-0.92）更低；相反，放射碘治療B組患者在全因死亡率（HR=1.51, 95%CI 0.96-2.37）方面並沒有比藥物治療組更好，而主要不良心血管事件風險則更高（HR=1.52, 95%CI 1.01-2.28）。

上述結果在沒有合併症的患者當中表現相似，另外不同年齡（＞50歲及≤50歲）對死亡率及主要不良心血管事件風險無顯著影響。

圖2：各治療組、合併症及年齡對死亡率及主要不良心血管事件影響的風險比（HR）

甲狀腺功能狀態對結局的影響：

TSH水準與不良結局的相關性（圖3）：

• 在確診1年後記錄有TSH數據的患者中（n=2309），39%患者TSH水準低下，19%患者TSH水準升高。

• 採用完全校正的landmark Cox回歸模型分析顯示，在整個患病人群隊列以及抗甲狀腺藥物治療組中，可觀察到全因死亡率及主要不良心血管事件風險與TSH水準低下存在顯著相關性。

圖3：確診1年後TSH水準對死亡率及主要不良心血管事件影響的風險比（HR）

FT4水準與不良結局的相關性（圖4）：

在整個患病人群隊列及抗甲狀腺藥物治療中可觀察到高於參考範圍的FT4水準與不良結局風險增加存在顯著相關性，但在放射碘治療組卻並沒有看到這一相關性。

圖4：在所有患者（A）、抗甲狀腺藥物治療組（B）及放射碘治療組（C）中確診1年後FT4水準與不良結局的相關性

研究結論

無論給予何種治療方案， 在Graves』病患者中早期有效地控制甲亢均能顯著改善生存，因此，快速控制甲亢並維持是Graves』病管理的首要目標；對於單獨抗甲狀腺藥物治療無法達到緩解的患者，應儘早給予放射碘治療。

上述研究是第一次大規模地在Graves』病患者中評估不同治療方式對死亡率及心血管事件風險的影響，這一項研究表明：

1、與正常人群相比，Graves』病患者的全因死亡率增加23%，而主要不良心血管事件風險則超過2倍；

2、作為首選治療，與抗甲狀腺藥物治療相比，早期有效的放射碘治療在降低死亡率方面更有優勢；

3、在治療1年後TSH水準仍然持續低下的患者，死亡風險增加55%。

本研究發現，無論採用何種治療方法，早期快速有效的糾正甲亢狀態，維持TSH處於正常水準，才能有效降低死亡率。此外，在考慮給予抗甲狀腺治療時，如患者存在疾病反彈的不利因素，包括病情嚴重或TRAb高水準等，或許應考慮放射碘治療作為首選的治療方案。

參考文獻：

Primary therapy of Graves』 disease and cardiovascular morbidity and mortality: a linked-record cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7: 278–87.

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1. 全球甲亢和甲減地圖，各類數據盡在這篇Nature綜述！

-ykh

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