要點整理 | 新發布《兒童急性淋巴細胞白血病診療規範》

近日（10 月16 日），國家醫政醫管局發布通知，成立國家衛生健康委兒童白血病專家委員會。

隨後，印發了兒童急性淋巴細胞白血病、兒童急性早幼粒細胞白血病診療規範（2018 年版）。

腫瘤君對這兩份診療規範進行了整理，摘取了其中重點部分和大家分享，希望對各位臨床工作者有所幫助。本文主要介紹新版的「兒童急性淋巴細胞白血病（ALL）診療規範」中關於治療部分的內容，而另一份「兒童急性早幼粒細胞白血病（APL）診療規範」請移步子條。

急性淋巴細胞白血病（Acute lymphoblasticleukemia，ALL）是急性白血病的一種類型，是兒童最常見的惡性腫瘤。

兒童 ALL 一般專指前體細胞性白血病，成熟類型不僅免疫表型獨特，而且常有獨特的細胞遺傳學特點以及獨特的治療方案和預後。因此本規範不涉及成熟類型的淋巴細胞白血病。

近年來 ALL 療效有明顯提高，5 年生存率可以達到 80% 以上。故腫瘤時間主要對其化療部分進行整理。

系統化療

化療原則

目前國際上兒童 ALL 的治療原則相似，本建議提供的治療方案各醫院根據各自情況選擇應用。允許對所採用的方案進行微調，區域中心或大的醫療中心可在原則不變的基礎上提出合理修改，但必須有合理的修改理由。

化療前準備

化療方案

誘導期治療：

VDLP 或 VDLD 或 CVDLD ，具體藥物見以下

說明：為了減少過敏反應發生率以及頻繁注射對患兒的影響，門冬醯胺酶（Asp）首選聚乙二醇修飾的 Asp（培門冬酶，PEG-Asp）。對培門冬酶過敏者首先推薦歐文菌。兩者全部過敏者可以進行普通大腸桿菌 Asp 皮試，皮試陰性者可嘗試使用，最好能夠監測 Asp 活性，原則上應該使替換前後的 Asp 總有效活性時間相似。此原則適用於所有 ASP 療程。

早期強化治療

CAM 或 CAML 方案，根據危險度不同給予 1 ~ 2 個療程，具體藥物見下：

環磷醯胺（CTX）750～1000 mg/m2/d，1 次，靜點；

阿糖胞苷（Ara-C）75～100 mg/m2/次，7～8 天，每天 1 ～ 2 次靜點（如每天一次，Ara-C 可一周 5 天，連續兩周共 10 天）；

6-巰基嘌呤（6-MP）50～75 mg/m2/d，7～14 天，空腹口服；

培門冬酶（PEG-ASP，CAML方案）2000～2500 u/m2/d，d2，1次，肌肉注射。或者在 CAML 基礎上家用 DXM 口服 8 mg/m2/d，d 1～7。

緩解後鞏固治療

延遲強化治療

推薦 VDLD（或 VDLA）方案和 CAM（或 CAML）方案，中危組患者在繼續治療後可選擇重複一次上述方案。

1. VDLD 或 VDLA 方案：

VCR 1.5 mg/m2/次，每周 1 次，共 3～4 次，每次最大量不超過 2 mg；

或者 VDS 3 mg/m2/次，每周 1 次，共 3～4 次，靜推；

DXM 8～10 mg/m2/d，d1～7，d15～21，口服；

L-asp 6000～10000 u/m2/ 次，共 4～10 次或 PEG-ASP，2000～2500 u/m2/ 次，共 2 次（間隔 14 天），肌肉注射；

DNR 或阿黴素（ADR）25～30 mg/m2/ 次，每周 1 次，靜點，共 2～4 次（VDLD方案）；

Ara-c 2000 mg/m2/ 次，靜點，12 小時1次，d1～2，共 4 次（VDLA方案）。

2. CAM 或 CAML 方案: 根據危險度不同給予 1～2 個療程；

具體為：

CTX 750～1000 mg/m2/d，靜點，1 次；

Ara-C 75～100 mg/m2/次，7 ～ 8 天，每天 1 ～ 2 次靜點(如每天一次，Ara-C可一周 5 天，連續兩周共 10 天)；

6-MP 50～75 mg/m2/d，7 ～ 14 天，空腹口服；

培門冬酶（PEG-ASP，CAML 方案）2000～2500 u/m2/d，d2，1 次，肌肉注射。

繼續治療（中間治療）

中危組患兒可選擇繼續治療與否，如選擇則推薦以下 2 個方案：

（1）6-MP+MTX 方案：6-MP 50 mg/m2/d，持續睡前空腹口服；MTX 15～30 mg/m2/次，每周 1 次，口服或肌注；共 8 周。

（2）6-MP/6-MP + MTX/6-MP + VCR + DXM / Dex + DNR + VCR + 6-MP + PEG-Asp 方案交替

① 用量：6MP 25～50 mg/m2/d, d1～7，睡前空腹口服；MTX 25 mg/m2/d，d1口服；DXM 8～12mg/m2/d, d1～5；VCR 1.5 mg/m2，d1；DNR 25 mg/m2，d1，靜點；PEG-Asp 2000～2500 u/ m2/次, d2，肌肉注射。

② 具體用法：低危組第 1、4、13 周採用 6-MP + VCR + Dex 治療且每周 TIT 一次，第 2、3、5、6、10～12、10～16 採用 6-MP + MTX 治療；中高危組第 1、4、7、10、13 周採用 Dex + DNR + VCR + 6-MP + PEG-Asp，第 2、3、5、6、11、12、14～16 採用 6-MP 治療。

維持期治療

重複延遲強化後進入維持治療，可選擇以下 2 個方案之一：

（1）6-MP + MTX 方案：6-MP 50mg/m2/d，持續睡前空腹口服；MTX 15～30 mg/m2/次，每周 1 次，口服或肌注，持續至終止治療（男 2.5 ~ 3 年，女 2 ~ 2.5 年）。根據白細胞調整方案中的藥物劑量。

（2）6-MP + MTX/VD 方案（6-MP + MTX 方案期間每 4～8 周插入）：VCR 1.5 mg/m2/次，1 次，靜推，每次最大量不超過 2mg；DXM 6～8 mg/m2/d，d1～7，口服。

ALL 患兒化療總療程：低危組男女孩均為 2 年，中危組女孩 2 年，男孩 2.5 年，高危組男女孩均為 2.5 年。

CNSL 的防治

初診未合併 CNSL 的患兒取消放療，在進行全身化療的同時，採用三聯鞘注。

CNS2 者在誘導早期增加 1 ~ 2 次腰穿及鞘內注射至少 17 ~ 26 次，根據危險度分組可單用 MTX 或三聯鞘注，具體藥物劑量如下：

造血乾細胞移植

符合下面指證之一：

1. 誘導緩解治療失敗（d33 骨髓形態未達到緩解）。

2. D45 骨髓評估 MRD ≥ 1×10-2。

3.具有 t(9;22)/BCR-ABL1、MLL 重排、EPT - ALL 、iAMP21 的患兒 12 周 MRD ≥ 1×10-4。

放射治療

初診合併中樞神經系統白血病，如果治療反應良好，可不予放療。否則，可在完成延遲強化治療後維持治療前接受顱腦放療。＜ 2歲不建議放療，年齡 ≥ 2歲劑量為 12~18 Gy。

初診時合併 TL 在全身化療的鞏固治療結束後，如果反應良好，可不予放療。如果睾丸 B 超檢查仍有病灶者進行活檢，若確定白血病細胞殘留者需睾丸放療。

或在全身化療骨髓緩解的患兒出現睾丸白血病複發，也需放療。一般作雙側睾丸放療，劑量 20～26 Gy，對年齡較小的幼兒採用 12～15 Gy。

分子靶向藥物治療

隨著對基因表達譜、DNA 拷貝數變化及表觀遺傳學改變的高通道全基因組分析的到來，以及最新一代全基因組與轉錄本測序技術為白血病發生與耐葯以及新白血病亞型的識別帶來了新的視野並將為治療帶來新靶點。

新的核苷類似物如氯法拉濱和奈拉濱，現在已經成為治療白血病的化療藥物之一；

在費城染色體陽性患兒使用甲磺酸伊馬替尼和其他 ABL 激酶抑製劑治療是白血病分子治療的典範；

白血病治療的抗體正在穩步增加。利妥昔單抗(抗 CD20)、阿侖單抗(抗 CD52)和依帕珠單抗(抗 CD22)已經加入到一些臨床試驗中，新的抗體衍生物和重組免疫毒素也已開發供臨床使用。

尤其令人興奮的是結合了抗 CD-19 與抗 CD-3 特異性的雙重特異性抗體構建產物 (blinatumomab)，為 B 系 ALL 患兒帶來了激動人心的治療反應。

臨床試驗早期的其他新型藥物包括 FLT3 抑製劑、法尼基轉移酶抑製劑、g-分泌酶抑製劑和針對錶遺傳學改變的藥物，如使靜止的腫瘤抑製因子重新復活等。蛋白酶體抑製劑和短干涉 siRNA 也正在研究，可能成為今後的治療手段。

細胞免疫治療

最近利用基因工程技術表達靶向嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）T 細胞的過繼免疫治療在複發難治 B 系 ALL 中取得突破性進展。

嵌合型抗原受體 T（CAR-T）細胞治療是一種具有特異性殺傷功效、副作用可控的抗腫瘤免疫治療新技術，是目前除了放化療以外可選擇的殺傷腫瘤的方法，其中表達 CD19、CD20、CD22 的 CAR-T19、CAR-T20、CAR-T22 等已進入臨床試驗。

CAR-T19 應用最多，療效也較肯定。CAR-T 細胞治療與抗體治療不同，CAR-T 細胞輸注會針對腫瘤細胞上的相應抗原大量擴增，可在體內維持幾個月甚至幾年。

因此，CAR-T 細胞治療是一個動態的治療，並且，CAR-T 細胞可遷移到多個組織器官，包括中樞神經系統。但該療法的一個潛在長期毒副作用是發生慢性 B 細胞缺乏。

目前 CAR-T 細胞治療已經應用於臨床難治複發病例，但隨著技術的改進、毒性反應的降低，有望於進入一線治療。

編輯：江小兔晶晶王

題圖：shutterstock