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老年癡呆症的這顆「隱形炸彈」,有了新型「拆彈工具」

◆一種新工具可用來研究癡呆症患者腦細胞中積累的有毒蛋白質。

◆這種工具首次成功地從人類神經元中靶向清除了異常tau蛋白。

最近,《忘不了餐廳》的熱播,引起人們對老年癡呆症的關注。

老年癡呆之所以可怕,是因為現有治療方法不能從根本上治療它,也無法阻止其進展。多年來,許多知名藥廠砸下重金,但都折戟於此。不過,我們還有希望。


哈佛大學丹娜法-伯癌症研究所和麻省總醫院的科學家利用一種用來成像大腦的探針,成功地清除了腦細胞中一種與癡呆和其他神經生成障礙相關的異常蛋白質。這一發現發表在《eLife》雜誌上。

研究人員表示,阿爾茨海默病和其他類型的癡呆症,與腦細胞中異常tau蛋白的積累有關。這種蛋白相當於埋在患者腦細胞中的「隱形炸彈」。而他們相當於發現了一種新型「拆彈工具」。它可以用來確定從細胞中迅速移除異常tau蛋白的效果,也有望成為預防或逆轉異常蛋白質積聚的方法。

丹娜-法伯研究所Fleur Ferguson博士說:「Tau蛋白在細胞中起著重要作用,它結合併穩定微管結構,從而使細胞成形。然而,在阿爾茨海默症、額顳葉癡呆(FTD)和進行性核上性麻痹等神經退行性疾病中,腦細胞中會聚集異常tau蛋白,這可能與疾病的進展有關。我們想進一步了解這些異常蛋白質在疾病中的作用。」

這種研究工具被稱為T807,是一種被放射性同位素修飾過的分子探針。T807專門與異常的tau蛋白結合,放射性元素的標記可使它被PET檢測到。這種新工具可以用來研究阿爾茨海默症等與tau異常聚集有關的疾病。

為了使T807具有新的用途,研究人員去掉了放射性標籤,轉而將探針和一種與細胞降解有關的叫做E3連接酶配體的分子結合起來。這樣原來的T807就有了新的功能:不僅可以結合異常tau還能把它們降解。這個時候它還改了個名字叫QC-01-175。QC-01-175可以把異常tau標記為需要分解的蛋白質,再把它們送到細胞的垃圾處理中心分解掉。

當研究人員在實驗室把QC-01-175用於tau基因突變細胞(來自FTD患者)和正常細胞(來自健康志願者)時,它發揮了預期的效果。它清除了FTD患者細胞中的異常tau,同時對健康志願者神經元中的tau影響很小。實驗中雖然存在少量脫靶效應(即干擾異常tau以外的蛋白質),但問題不大,研究人員具有降低這種效應的策略。更重要的是,用QC-01-175治療FTD細胞可降低其應激易感性並提高生存率,這表明降解異常tau蛋白可能具有治療作用。

研究人員說,QC-01-175作為一種工具,有助於探索異常tau積累的過程,以及快速去除蛋白質對細胞的影響。他們還強調了靶向蛋白質降解技術或許還可以結合對細胞具有藥理作用的化合物。研究人員目前正在癡呆症動物模型中探索這一策略,並將這項工作擴展到針對其他導致神經變性的蛋白質上。

「這種靶向蛋白質降解的創新策略是一種可能被開發用於其他難治性腦部疾病的潛在新方法。」合著者MGH神經學家Stephen J.Haggarty博士說:「我們對有望進一步轉換這些工具用於各種神經疾病的新型治療方法感到非常興奮。」


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