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林奇綜合征(Lynch syndrome)相關性卵巢癌的新研究解讀

林奇綜合征又叫遺傳性非息肉性大腸癌(HNPCC),是常染色體顯性遺傳病,主要由錯配修復基因(mismatch repair gene,簡稱MMR)的突變引起。在患有林奇綜合征的家族中,子宮內膜癌與卵巢癌可以視為「前哨」腫瘤。目前,通過經陰道超聲和子宮內膜取樣進行子宮內膜監測可以有效地在早期或者浸潤前診斷出子宮內膜癌,因此對以子宮內膜癌為首發腫瘤的林奇綜合征患者,免疫組化分析是一種簡易、快速、節約的初篩手段。而卵巢癌患者因為癌症的位置及上皮性癌症特殊的生物學特徵,導致很難在早期可治癒階段診斷卵巢癌。有研究者提出具有遺傳性的林奇綜合征患者常規篩查卵巢癌,或者對卵巢癌患者進行林奇綜合征篩查,從而達到早預防、早治療的目的。當然,對林奇綜合征患者進行卵巢癌相關監測的效果尚不明確,另外,只有在卵巢癌患者中,只有0.4%為林奇綜合征,這提示普遍篩查可能不具有成本效益。因此有學者提出能否通過家族史來找出卵巢癌中的林奇綜合征患者,據此探索一種可行的篩查策略。

圖1:林奇綜合征相關性癌症的發病風險

傳統的林奇綜合征篩查採用了兩步法:根據患者的臨床病史和家族史篩選高危患者,再使用微衛星不穩定性(MSI)或免疫組化(IHC)的分子檢測標準。但這些標準對於卵巢癌患者並不具備特異性。Takeda等人採用調查問卷收集臨床病史和家族史,使用婦科腫瘤學會(SGO) 2007標準和PREMM5(基因突變預測模型)對129例卵巢癌患者進行風險評估,分析其MMR基因的微衛星不穩定性、免疫組化和甲基化。這是第一次使用亞洲人群的臨床病史及家庭史對卵巢癌進行林奇綜合征的篩查研究。結果發現 129例中,25例(19.4%)符合SGO標準,其中4例為微衛星高度不穩定(MSI-high)和MMR 缺陷:2例MSH2和MSH6缺失,提示MSH2突變,另外2例發生MLH1和PMS2缺失,其中1例有MLH1甲基化,提示為偶發性卵巢癌,1例無MLH1甲基化,提示MLH1突變。這些結果表明,使用家族史進行的篩查可以檢測出卵巢癌患者中12.0%(3/25)的林奇綜合征。

林奇綜合征相關的卵巢癌與散發性的卵巢癌(無家族遺傳性)在臨床和組織學上有不同的特點。在目前少數幾個林奇綜合征的隨訪研究中,有關林奇綜合征卵巢癌患者的臨床和組織病理特徵分散且不清楚,為此荷蘭高寧根新馬提尼醫院的Woolderink通過兩組前瞻性隊列總結林奇綜合征相關的卵巢癌的臨床特徵。第一個隊列來自於1987-2016年的荷蘭林奇綜合征登記處(DLSR)。第二個隊列來自1993-2016年的格羅寧根大學醫學中心(UMCG)。結果顯示:

DLSR798個女性林奇綜合征基因攜帶者,平均年齡是58歲。其中:241名(30%)發生MLH1基因突變;276名(35%)MSH2突變,237名(30%)MSH6突變;41名(5%)PMS2基因突變;另外三名女性基因突變的類型不詳。UMCG中,有80名女性林奇綜合征基因攜帶者,平均年齡為49歲卵巢癌診斷的中位年齡為48歲。在27名(36%)女性中發生MLH1基因突變;18名(24%)MSH2突變, 18名(24%)MSH6突變;13名(17%)MS2突變,4名女性突變類型未知。

DLSR的798名女性中有46名(6%)患有林奇綜合征相關的卵巢癌,而UMCG隊列中有7名(9%)。 這53名患者的卵巢癌診斷的平均年齡為46歲。林奇綜合征相關性卵巢癌有25%在40歲之前即被診出。

MLH1突變的林奇綜合征相關性卵巢癌患者診斷的平均年齡為46歲MSH2突變的平均年齡為41歲MSH6突變的平均年齡為46歲兩個PMS2突變攜帶者分別為44歲和47歲。MLH1,MSH2和MSH6基因突變攜帶者與卵巢癌診斷年齡之間無顯著差異(p值>0.05)。

最常見的卵巢癌組織病理學類型是子宮內膜樣(n=21,40%)和漿液性癌(n=1936%)。在後者中,13名患者被診斷為高級別漿液性癌(5個FIGOⅠ期,3個FIGOⅡ期和4個FIGOⅢ期癌)和6個低級漿液性癌(均為FIGOⅠ期癌)。87%患者是在早期診斷(FIGOⅠ/Ⅱ期)。7名患者被診斷為晚期卵巢癌(FIGO Ⅲ,期)。對於這些林奇綜合征相關性卵巢癌患者中的48名(91%),卵巢癌是他們的首發腫瘤。17名卵巢癌與子宮內膜或結腸惡性腫瘤同時(之前)被診斷出來。 17名(32%)女性在診斷出卵巢癌後發展第二癌症,大多數(n=8)結腸癌。9(19%)患者發生複發性卵巢癌,平均複發時間為49個月,8名林奇綜合征相關性卵巢癌女性(17%)死亡。林奇綜合征相關性卵巢癌的總存活率為83%。

在這項研究中,林奇綜合征相關性卵巢癌診斷的年齡範圍很廣(圖2)。林奇綜合征相關性卵巢癌的診斷年齡在不同突變類型之間存在顯著差異。

圖2:林奇綜合征相關性卵巢癌的診斷年齡分布

Organ being screenedType of screeningAge to startHow often to repeatColon and rectumColonoscopy20-25 years or 2-5 years earlier than the youngest person with colon cancer in the family, whichever is younger.Every 1-2 yearsUterus and ovariesBiopsies of the uterus lining and transvaginal ultrasound30-35 yearsEvery year

表1:林奇綜合征相關性癌症的篩查策略

總的來說,儘管預防性手術在預防婦科癌症方面非常有效,但考慮到林奇綜合征卵巢癌的發病年齡範圍很廣且預後相對好,而預防性手術將對育齡期婦女的生育能力造成毀滅性打擊並過早的帶來圍絕經期綜合征,因此很難為這些女性預防性手術的最佳年齡制定建議。基因突變無法決定,但發現其規律併科學的採取預防措施是可行。隨著生活水準的提高及基因檢測技術的革新,基因測序也越來越廣泛為大眾接受。林奇綜合征作為比較常見的遺傳性腫瘤綜合征,及時識別並早期預防性乾預可以顯著提高攜帶者的生存預後。對可疑林奇綜合征的病人應積極尋求有熟悉相關遺傳疾病的醫生進行遺傳顧問及後續的監測隨訪。

參考文獻:

1. Takeda T, Tsuji K, Banno K, Yanokura M, Kobayashi Y, Tominaga E, Aoki D.Screening for Lynch syndrome using risk assessment criteria in patients with ovarian cancer.J Gynecol Oncol. 2018 May;29(3):e29.

2. Woolderink JM, De Bock GH, de Hullu JA, Hollema H, Zweemer RP, Slangen BFM, Gaarenstroom KN, van Beurden M, van Doorn HC, Sijmons RH, Vasen HFA, Mourits MJE. Characteristics of Lynch syndrome associated ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2018 Aug;150(2):324-330.

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