【深度解讀】看海外前沿技術如何突破癌症治療的關鍵瓶頸（一）

1、 挑戰一：如何攻破最致命的腫瘤：多形性成膠質細胞瘤(Glioblastoma, GBM)

2、 挑戰二：如何開發真正的新一代靶向療法？

3、 挑戰三：CAR-T如何實現平民化？

在談「癌」色變的年代，毋庸置疑，腫瘤成為全民最為關注的醫療領域。從傳統的化療，到靶向療法，再到這幾年炙手可熱的腫瘤免疫療法，攻破腫瘤的探索從未停止。根據IQVIA2018年發布的「全球腫瘤學趨勢」報告顯示，2013年到2017年，腫瘤新藥物獲批數量高達63種。

報告同時也指出，火熱的腫瘤免疫療法，現有的藥物作用機理高達60種，這開啟了無數的可能性，也同時驗證了腫瘤作為極其複雜的疾病，在進行藥物開發時需要嚴謹的科學理論支持以及突破式創新思維，才能從千絲萬縷的的錯綜關係中尋找到根本。

本文將拋磚引玉，從癌症治療的幾大核心挑戰展開，並一一介紹海外前沿技術對此作出的相應對策。

如何攻破最致命的腫瘤：多形性成膠質細胞瘤(Glioblastoma, GBM)

GBM是所有腫瘤最致命的類型之一，複發率幾乎為100%， 5年總生存率只有約5%，而乳腺癌等控制較好的病人5年總生存率可達80%以上。現有GBM的標準治療手段非常有限，主要是手術，放射治療或聯合放射治療和化療。迄今為止，獲批的藥物只有替莫唑胺、阿瓦斯汀、洛莫司汀、Carmustine晶片。遺憾的是，這些藥物中位生存優勢並不明顯，也未觀查到顯著的患者存活延長。

2011年，由Novocure開發的Optune順利獲得FDA批準，用於治療GBM。和傳統的治療方法不一樣，Optune屬於電場療法，其機理是通過電場影響縱橫諜海，從而導致快速分裂細胞（如癌細胞）的死亡。

在近700名完成放化療的腦膠質瘤患者的臨床試驗中，Optune+替莫唑胺聯合治療，相比替莫唑胺，其中位總生存期從15.6個月，提高到了20.5個月。

▲Optune 產品圖

在中國，《腦膠質瘤診療規範（2018版）》明確申明：「目前研究顯示電場治療安全且有效，推薦用於新發GBM（1級證據）和複發高級別腦膠質瘤的治療（2級證據）。」 再鼎醫藥也已經獲得了Optune的大中國區權益。

Optune給患者帶來了希望，也給Novocure也帶來了$280M的年銷售額，但這個儀器有將近三斤重，病人每天攜帶非常不方便。為克服這一短板，項目T244做出了相應的改進。

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T244項目

◇ 重量為85克

◇ 3個月以上的複發性GBM生存改善 （n=57）

◇ Optune在複發性GBM病人的中位無進展生存期為7個星期，T244為17個星期

◇ 預計2019年得到歐盟CE認證

◇ 在兒童腦瘤的應用有望獲得FDA人道用途器材的免除(Humanitarian Device Exemption)

雖然電場療法有它不可取代的優勢，但非電場療法依舊在研管線中佔據著主導地位，包括分子靶向療法，基因療法，免疫療法等 （如下圖所示）。

▲參考： Front. Pharmacol., 13 September 2018

治療GBM，首先要解決兩個重要的問題，第一是藥物能穿透BBB（血腦屏障），第二是有腫瘤特異性。前者的話可以通過MRI輔助導管(Catheter)進行精準藥物傳遞， 後者的話就必須有足夠多的臨床數據表明選擇的靶點在GBM細胞中高表達，而在其他腦細胞（神經細胞，免疫細胞，星細胞等）不表達或者表達量很低。

從上圖可以看到，大部分藥物都是針對常見靶點，比如VEGFR、EGFR、PI3K等。其中就包括了和康哲葯業建立了戰略合作的VAXIMM，正在開發一種針對GBM的口服式減毒細菌疫苗，經過修飾可表達VEGFR2。

伴隨著PD-(L)1聯合療法的熱潮，治療GBM也開始了此類的探索。值得指出的是，PD-(L)1抑製劑在GBM中的嘗試並不樂觀，最具代表性的臨床試驗CheckMate 143早期數據顯示nivolumab未能延長複發性GBM患者的總生存期，而導致試驗提早終止。

除了這些耳熟能詳的，業內更期待的是創新型靶點能帶給病人新的希望？在這裡，推薦的是一個臨床II期的產品：

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T183項目

◇ 預計市場為20億美元

◇ FDA+EMA雙雙獲得孤兒葯認定/快速通道

◇ 靶向受體在高於83%的成人GBM病人和高於76% 兒童GBM中表達

◇ 和替莫唑胺比較，總體生存率可從5.6延長到11.8個月。

◇ 實時影像觀察來監控藥物的傳遞

2、挑戰二

如何開發真正的新一代靶向療法？

近幾年腫瘤領域的靶向療法，若要說起最奪人眼球的，競爭最為激烈的，不得不提到CDK4/6以及PARP抑製劑。就CDK4/6來說，形成了三家鼎立的局勢，當然Ibrance作為第一個獲批的，其先發優勢仍然非常明顯。

PARP的競爭局面就更為複雜。迄今為止，獲批的產品有4個，全球處於活躍狀態的PARP抑製劑高達40多個。 作為PARP抑製劑的同類第一產品，AstraZeneca的Olaparib在2014年批準用於卵巢癌的治療後，臨床試驗在乳腺癌、胰腺癌、胃癌等領域廣泛開展。

從國內情況來看，上市的PARP抑製劑只有Olaparib，用於鉑敏感複發性卵巢癌的維持治療。除Olaparib之外，再鼎從Tesaro手中拿到的Niraparib以及百濟神州的Pamiparib進展最快，目前均處於III期。

在PARP抑製劑的巨大市場的吸引下，又有哪些能跳脫傳統觀念，有望脫穎而出的呢？有這麼一款放射性標記的PARP抑製劑產品，除了治療以外，還兼具檢測等多功能：

3

T239項目

CAR-T如何實現平民化？

諾華旗下的CAR-T產品Kymriah 以及Gilead旗下的Yescarta獲批後銷售均不及預期。這種近五十萬美元的高昂價格顯然限制了其市場潛力，儘管醫保方面正在做努力，也提出了Pay-for-performance的嘗試，但若要從根本上解決問題，還是需要降低成本。

在這大背景下，「即用型(off the shelf) 」CAR-T的概念應運而生。

「即用型」CAR-T是將健康供體的T細胞，通過一系列基因改造和擴增，使其能通用於所有病人的新型細胞製備技術。和傳統的CAR-T比較，這一技術大大簡化了CAR -T細胞生產的周期和成本，也能達到大規模的工業化生產以及標準化的質量控制，保證了不同批次產品之間質量的穩定均一。

Cellectis是最早開始布局「即用型」CAR-T的公司之一，其臨床試驗UCART19公布的83%的完全緩解率與諾華的Kymriah用於報批FDA的數據完全一致。

那麼除了Cellectis，還有哪些企業值得關注？先介紹一個針對亞洲流行癌症類型-肝癌的即用型CAR-T。

T158項目

◇ 全球200+專利保護

◇ 無需組織類型匹配，一個健康個體捐贈的細胞可供750個病人進行治療

◇ 定價為$5,000，只有現有CAR-T療法的1%

◇ 已完成的臨床試驗對象為亞洲人群

◇ 其臨床數據顯示了在晚期肝癌病人中的療效優勢（如下圖）

除T細胞外，同樣具有殺傷作用的還有兩大類細胞，一是巨噬細胞，可以吞噬外來敵人後呈遞給T細胞；二是自然殺傷細胞(NK細胞)，可通過釋放細胞因子殺傷細胞。隨著生物技術的迅猛發展，各大企業集思廣益，也慢慢開始了其他非T細胞療法的探索。

其中最為獨特的是一款基於CAR-NKT的即用型細胞療法。NKT細胞是一群細胞表面既有T細胞受體TCR，又有NK細胞受體的特殊T細胞亞群，作為細胞療法有著它獨特的優勢。

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T252項目

◇ 早期臨床試驗無細胞因子風暴等毒性

◇ 能釋放IL-15增強抗腫瘤反應及延長藥效

◇ 可針對實體瘤

◇ 動物試驗中顯示可延遲腫瘤進展從3周到22周

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