治療血液腫瘤的神葯？CAR-T細胞竟采自患者

文/圖 金羊網記者 張華 通訊員 胡瓊珍 吳淑芬

近10年來，CAR-T成為免疫細胞治療的研究熱點，近兩三年臨床上取得突飛猛進的進步。不管是針對血液系統腫瘤還是實體腫瘤，獲得世界公認的治療效果，讓其關注度持續上升。近日，在2018珠江血液病學高峰論壇上，來自全國知名的CAR-T研究專家表示，難治或複發的白血病有超過60%的有效率，這個結果相當難能可貴。

CAR-T是細胞製品藥物

在10年前，有80%的醫生不認可細胞免疫治療，如今80%的人則認為這項治療前景光明。陸軍軍醫大學西南醫院生物治療中心主任、國家精準醫學生物治療國際聯合研究中心主任錢程教授指出，CAR-T細胞療法的發展比我們想像得要快得多。

去年8 月份，CAR-T療法獲美國FDA 批準上市，用於治療25 歲以下急性複發或難治性淋巴細胞白血病（ALL）的患者，成為全球首個上市的自體細胞CAR-T 療法。錢程說，這個療法對於難治或複發的白血病有60%的有效率，這個結果相當難能可貴。

那麼，這麼有效的治療到底是什麼呢？其實，這是一種藥物。有意思的是，這個藥物的「原料」採集自患者體內血液。錢程教授介紹，CAR-T細胞已經納入國家藥物審批和管理。自2017年12月11日首個細胞製品受理號進入國家食品藥品監督管理局藥品審評中心(CDE)審評以來，共有19家企業26個受理號進入CDE。截至目前，有4個受理號獲批臨床，4個受理號臨床被拒，其他18個受理號還在評審中。

CAR-T細胞的製備直接關係療效

細胞免疫治療在國際上的研究如火如荼，我國的CAR-T研究增長迅速。錢程教授說，我國第一項研究發生在2006年，經過10年的發展，2016年CAR-T細胞臨床試驗登記新增數量達到76項，2017年新增63項。

而國內註冊CAR-T臨床研究機構也不斷增加，有西南醫院、301醫院、仁濟醫院、307醫院、北京大學腫瘤醫院、北京協和醫院、珠江醫院等。

錢程教授介紹，現在的CAR-T細胞製備工藝，無論是否是封閉式，大體流程都是從患者體內的采血，把血樣運輸到具備GMP條件的生產中心，進行單個核細胞分離——T細胞活化——慢病毒感染——T細胞擴增——CAR-T細胞凍存，等檢定合格後，再運輸到醫院回輸給患者。

圖說：CAR-T細胞的製備過程 圖/受訪者提供

在這個過程中，在人體外利用基因工程技術，對患者的T細胞進行改造，好比給其裝上了GPS儀。經改造的T淋巴細胞回輸體內後，可以特異精準地識別腫瘤細胞，並進行自我擴增，對腫瘤進行精準殺傷。

值得強調的是，這個對付癌症的「神葯」，其療效與其製備工藝密切相關。因此，2017年底，國家食品藥品監督管理總局組織制定了《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》，細胞治療產品的每一個生產步驟均應該進行研究與驗證，以保證工藝的合理性和穩定性。

CAR-T細胞厲害，組合療法才是王道

據了解，珠江醫院血液科目前正在進行6項關於CAR-T細胞的臨床試驗，可以治療的疾病包括急性淋巴細胞白血病、急性髓系白血病、淋巴瘤、骨髓瘤及骨髓增生異常綜合征等，目前已累計做了60多例CAR-T細胞臨床研究，獲得了一定的臨床應用經驗。該科主任李玉華認為，CAR-T細胞治療適合預期生存大約3個月，身體素質尚好的惡性血液病患者。治療時機最好是患者第一次複發。統計發現，這種療法對B細胞惡性腫瘤有效緩解率達到80%-90%，能有效治療細胞腫瘤。

圖說:珠江醫院血液科主任李玉華

不過，單純採取這種治療方式依舊擺脫不了複發的風險。李玉華說，由於持續有效時間3-4個月、靶點單一等因素，導致採用此方法1年複發率在43%-64%。因此，在臨床上，常採用雙CAR-T序貫療法、聯合靶向疫苗的組合療法、橋接異基因乾細胞移植等提高療效，減少複發率。

李主任分享了一個她印象深刻的案例。她說，在2011年，年僅15歲的小陳被確診為急性淋巴細胞白血病，自從生病後，由於病情反覆，小陳接受了大大小小的化療26次，反反覆復住院也超過了20次。

2018年3月小陳在CAR-T細胞療法後橋接骨髓移植（供者為其哥哥），植入過程很順利，到第10天就能看到白細胞已經生長，這說明輸注的哥哥的乾細胞已經在小陳的體內生根發芽了。2018年4月底出院至今，22歲的小陳每月複查骨穿均為緩解狀態，終於在與白血病頑強拚搏的7年時間，通過CAR-T橋接骨髓移植治療重獲新生。

據記者了解，國外CAR-T細胞療法費用大概為47萬美元。目前，我國所有臨床研究機構實施的CAR-T細胞治療均處於臨床試驗階段，因此全部免費給患者治療。中國人民解放軍第307醫院陳虎教授在接受記者採訪時表示，CAR-T細胞有希望在1-2年後被食葯監局正式批準為藥物上市應用於臨床。