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B肝在研新藥GSK836,臨床前對TLR8激動,與2a期臨床療效呼應_分析_研究進展_檢測

在2022年歐洲肝髒國際大會上(EASL2022),英國葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)介紹了一項與在研B肝病毒反義寡核苷酸Bepirovirsen(GSK3228836,GSK836)新研究進展。

B肝在研新藥GSK836,臨床前對TLR8激動,與2a期臨床療效呼應

該研究為一種針對B肝病毒(HBV)的反義寡核苷酸(ASO)Bepirovirsen,在臨床前通過 Toll 樣受體8(TLR8)具有內在的免疫刺激活性,與2a期研究的臨床療效相關。Bepirovirsen (BPV) ,是一種經過改良修飾後的反義寡核苷酸,靶向HBVRNA,包括前基因組RNA;GSK3389404 (GSK404) 是 GalNac 共軛BPV。

2a期研究(臨床試驗編號:NCT02981602 和 NCT03020745)顯示,與 GSK404 相比,GSK836具有與更明顯的B肝表面抗原(HBsAg)水準降低和ALT耀斑呈劑量相關,該現象提示一種假設,即GSK836優先分布到非實質細胞可能賦予免疫活性。為了研究GSK836的免疫刺激作用機制,這項事後分析在 NCT02981602 研究中,評估了可溶性蛋白質的變化;使用臨床前模型驗證其活性。

分析了 30 名受試者的血漿和血清,他們分別在第1天、第4天、第8天、第11天、第15天和第22天接受安慰劑(PBO)或GSK836(BPV)(初治:PBO n=6,BPV 150mg n=6、300mg n=12;經治(使用核苷類藥物治療):PBO n=2,BPV 300mg n=4)。

研究人員利用 Olink Explore 1536 評估在給藥後的 0.5、4、6 和 24小時收集的血漿可溶性蛋白質(僅初治組)進行同路分析;採用 Olink 96 Inflammation panel 檢測平台評估第1天、第2天、第8天、第15天、第22天、第23天、第29天、第36天、第57天和第85天的血清可溶性蛋白並進行相關性分析。

使用一種廣義線性混合效應模型比較了每個時間點相對於基線的變化。利用平均差異倍數(Mean fold changes)和假定P值(p-values)選擇用於途徑分析的分析物(Enrichr)。蛋白質的一個子集用於主要成分分析(PCA)。採用一組模式識別受體(PRR)-過表達細胞系(InvivoGen)體外檢測了BPV,並在TLR8人源化轉基因小鼠體內驗證了 TLR8 的活性。

BPV在給藥後的6小時和24小時內,在上皮間充質轉化通路(p=2.75E-10)和炎症反應通路(p=4.13E-8)中觀察到最顯著變化。值得注意的是,檢測到 IL12B、IFNg 和 IL1Ra的誘導,而 I 型 IFN 未被檢測到,這提示TLR8激活。

通過縱向血清TLR8特徵細胞因子PCA分析表明,這些細胞因子的升高與B肝表面抗原的降低以及BPV暴露和ALT耀斑相關。體外試驗中,轉染的BPV在其他PRR中顯示出TLR8的較弱激活。在免疫學研究 hTLR8 小鼠模型中,BPV使血漿和肝髒中的細胞因子升高,這與TLR8激動劑的模式相似;在野生型的影響較小。此外,IL12B 血漿對BPV的反應大於加擾的ASO或GSK404,這表明BPV在 hTLR8 小鼠模型中激活 TLR8 的特異性。

綜上所述,研究人員給出結論是:本臨床前研究證實了,BPV(GSK836)的TLR8激動作用。在2a期研究中,經BPV治療改變的細胞因子/趨化因子表明,BPV通過TLR8的免疫刺激活性可能與ASO介導的B肝表面抗原水準降低相關。這些發現支持進一步對HBsAg降低劑和TLR8激動劑組合治療B肝病毒的研究。

小番健康結語:葛蘭素史克傳染病B肝在研新藥管道已有4種候選藥物,分別為HBV反義寡核苷酸Bepirovirsen(BPV,GSK836)2b中期;GSK4388067A第2期(靶向免疫療法(病毒載體;佐劑重組蛋白)和直接作用抗病毒藥物(葛蘭素史克的Bepirovirsen));

在研治療性B肝疫苗GSK3528869A第2期(病毒載體疫苗的初免與佐劑重組蛋白疫苗共同或順序施用);GSK3965193第1期(PAPD5/PAPD7抑製劑)。返回搜狐,查看更多

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