丁肝病毒（HDV）與B肝病毒（HBV）關係十分密切，我們主要介紹全球新型HDV療法和前一章治療性B肝疫苗研發路徑的後續進展。
B肝免疫療法路徑，抗體運用RNAi替代，Bulevirtide針對HDV進入
在早期研究發現，抗體介導的PD-1/PD-L1阻斷可以在肝炎病毒感染土撥鼠模型中提高治療性B肝疫苗使用的療效。然而，使用抗體干擾PD-1/PD-L1通路還有一些缺點。由於阻斷抗體的全身作用，受試者往往容易發生一系列不良反應，這些不良反應主要是由免疫反應的意外激活引起的。
因此，最近德國科研人員進行的一項治療性B肝疫苗臨床前工作時，優選在感染側靶向激活T細胞。抗體系統應用的替代方法是使用RNA干擾（RNAi）。RNAi可以下調靶器官（肝髒）甚至某些細胞類型中抑製性配體的表達。結合基於配體或脂質納米顆粒的遞送，可以實現器官甚至細胞類型的特異性免疫調節，從而降低上述提及可能發生的全身性不良反應風險。
HDV是目前全球已知可以感染人類最小的單鏈RNA病毒，具有大約1700個核苷酸組成的杆狀基因組。NTCP受體是HDV和HBV進入細胞的途徑。其基因組的高GC含量導致分子內鹼基配對增加，從而對其進行棒狀確認。它的這種結構類似於雙鏈DNA，宿主RNA聚合酶被欺騙，因此隨後它們繼續複製病毒RNA，就好比它是內源性一樣。
以上步驟對於HDV完成自身複製周期非常關鍵，因為抗原本身是沒有RNA聚合酶來複製其基因組的。因此，通過以上科研人員對HDV生命周期所掌握的信息，若使用聚合酶抑製劑來直接抑製HDV複製是不可行的。若想有針對性開發HDV新型療法，就要從解決病毒顆粒進入、免疫調節和分泌三個方向入手。
HDV療法以往主要是聚乙二醇干擾素-α（PEG IFN-α），但它對於HDV只有相對有限的療效和比較差的耐受性，這也是為什麽科研人員需要開發新型HDV療法的重要原因之一。以美國吉利德科學的病毒進入抑製劑Bulevirtide為例，在Myr204研究中，研究人員評價了Bulevirtide單藥10毫克劑量，和每天2或10毫克+每周一次聚乙二醇干擾素alfa-2a的組合療法的安全性和有效性。
結果表明，無論是單藥還是與Peg-IFNα-2a組合使用都具有良好安全性，並且在24周治療中耐受性良好。相較於單藥，上述組合療法導致的HDV病毒載量下降更高，且這一比率遠高於70%。
此外，Bulevirtide單藥治療導致 ALT正常化率最高（64%）。上述組合療法組中有24%-30%比例的受試者和單藥組有50%比例的受試者均獲得了HDVRNA水準下降> 2 log且ALT正常化！在另一項Myr301研究中，研究人員評價了至少給藥48周Bulevirtide的安全性和有效性，劑量為每日2毫克或10毫克，並與未治療組進行相比。結果表明，按每日2毫克劑量的受試者病毒學反應為55%，生化反應為53%，綜合反應為37%。
小番健康結語：總體來看，隨著首個針對HDV感染病毒進入抑製劑Bulevirtide在歐洲上市，目前，HDV領域新的藥物格局已經形成。Bulevirtide既填補了以往HDV沒有針對性藥物空白，也為科研人員開發更優病毒進入抑製劑帶來信心，同時，HDV新療法不僅只有針對病毒顆粒進入步驟，還可以從免疫調節、分泌方向研發HDV新藥，以上試驗數據和結論來源於吉利德以往公布進展。返回搜狐，查看更多
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