在意大利米蘭舉行的一場2022年丁肝治療科學會議上（歐洲時間2022年10月6至7日），Replicor公司展示了管道內B肝、B肝合並丁肝感染在研新藥 REP2139 最新數據。REP2139是一種核酸聚合物（NAP），也將其稱為B肝表面抗原抑製劑。本屆會議上展示了 REP2139 具有廣譜抗炎症性能，除觀察到抗病毒作用外，還具有保護肝髒能力。
B肝/丁肝在研新藥REP2139，揭示抗炎特性，還有保護肝髒能力
REP2139是一種作用機理以阻斷HBV亞病毒顆粒的組裝和分泌的核酸聚合物。在本屆會議上，Replicor公司介紹，REP2139可實現較高比例的B肝表面抗原（HBsAg）丟失，當與 TDF 和 pegIFN 組合使用時，導致宿主介導的轉氨酶耀斑普遍發生，以及HBV和HDV的高功能性治愈率。在這些轉氨酶耀斑期間，耐受性普遍良好，不論其程度和持續時間，這提示 REP2139 具有額外的肝保護力。
(A) nap的結合界面顯示親水性(藍色)和疏水性(紅色)特徵。(B) FP結合實驗中使用的熒光NAP類似物，來自科學會議
NAP的標誌蛋白相互作用結構域是簡單的兩親阿爾法螺旋結構域（上圖A）。這些結構域在各種病毒感染（通過1型病毒蛋白）、朊病毒疾病（通過朊病毒蛋白）、抑製HBV亞病毒粒子組裝（通過DNAJB12）和HDV複製（通過HDAg）中具有廣譜抗感染活性。類似的結構域，涉及多種細胞因子和趨化因子的二聚(和活性)。評估NAP與多種細胞因子和趨化因子的相互作用。
本研究使用一系列 CY3 標記的NAP原型化合物（圖B），通過熒光偏振（FP）評估 NAP 與純化的重組人細胞因子的溶液相互作用（圖B），用以識別大小依賴的兩性相互作用。這種 FP 相互作用實驗，已被驗證用於預測 NAP 在多種體內動物模型與 人類 HBV/HDV 感染的生化活性。
通過熒光偏振監測NAP與多種人類重組細胞因子和趨化因子的相互作用(REP 2006)，來自本科學會議
研究結果：觀察到退化的 40mer NAP REP2006原型與多種細胞因子的相互作用，其中IL1β、IL4、IL6、IL8、IL13、IL23和CCL2、5和11的相互作用最強（上圖）。
NAP與IL4的相互作用表現出尺寸依賴(A)和疏水依賴(B)的結合特性
這些細胞因子的相互作用依賴於大小（上圖），較長的 NAP 表現出較強的結合與序列獨立性，與退化的(REP 2006)和聚C (REP 2031) NAP觀察到的類似相互作用。相互作用依賴於磷酸化的存在（誘導疏水性所需，但不會因 2'O甲基核糖修飾的存在而改變(見於REP 2139)。
NAP與IL23的相互作用表現出尺寸依賴(A)和疏水依賴的結合特性，來自本科學會議
研究結論：oNAPs（包括REP2139）與多種促炎細胞因子相互作用，與之前觀察到的其他靶蛋白(HDAg和DNAJB12)具有類似的疏水相互作用。這些細胞因子的相互作用可能會阻止這些細胞因子激活受體。
在治療過程中，REP2139在肝髒的積累可能會建立一種肝保護緩衝液，保護肝髒免受伴隨宿主介導的轉氨酶發作（耀斑）的促炎活性影響。這些潛在的肝保護作用，也在代償與失代償性肝硬化的 NAP 和相關 pegIFN 治療的安全性中發揮作用！
來自Replicor公司的Andrew Vaillant博士點評：在NAP治療期間，我們更關注宿主介導的轉氨酶發作的安全性與耐受性，通過使用 REP2139在聯合 pegIFN 期間可能有助提高耐受性，以及在我們之前進行的同情用藥中發現的抗病毒反應前受試者腹水迅速逆轉表明，REP2139除具有抗病毒作用外，還有保護肝髒的能力。NAP與促炎細胞因子/趨化因子的相互作用表明，隨著 REP2139 在肝髒中積累，其具有抗炎活性，這與臨床結果觀察一致。
核酸聚合物（NAP）的靶點相互作用通過一種獨特的藥物界面發生，之前被證明存在於1型病毒蛋白、HDAg和最近發現的HSP40伴侶DNAJB12中，DNAJB12對SVP組裝至關重要。類似的靶界面也存在於各種促炎性細胞因子和趨化因子中，它們驅動與這些分子的高親和力NAP相互作用。
以上是Replicor在最近一次意大利米蘭舉行的科學會議上揭示了 REP2139 的抗炎特性，以及在宿主介導的轉氨酶耀斑過程中的肝保護力的最新研究進展。返回搜狐，查看更多
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