佳文分享丨晚期卵巢癌手術——淋巴結切除的「獅吼」

大多數卵巢癌患者在診斷的時已經有遠處轉移，癥狀和生存期取決於腫瘤是否能夠得到有效控制。卵巢癌致死大歸因於腹盆腔腫瘤的進展，通常是由於腸梗阻或/及營養不良。肉眼可見病灶的完全切除（R0）是初次腫瘤細胞減滅術的基本目的。

看似「正常」的盆腔和腹主動脈旁淋巴結常常有顯微鏡下轉移。近幾十年來，晚期卵巢癌初次手術中淋巴結是否應該應該一律系統切除，爭議不斷。目前的指南認為，這些淋巴結是「藥理學的避難所」，該結論基於二次剖腹探查術發現很多淋巴結仍然存有腫瘤細胞。大量的回顧性研究、人口統計學研究和前瞻性研究都指認系統性淋巴結切除與生存改善有關。有一項隨機研究表明系統性淋巴結切除沒有生存受益，但是該試驗的設計和納入標準存在局限性（Panici PB, et al. Systematic aortic and pelvic lymphadenectomyversus resection of bulky nodes only in optimally debulked advanced ovariancancer: a randomized clinical trial. J Natl Cancer Inst 2005;97:560-6.）。在新近一期國際頂尖期刊新英格蘭醫學雜誌NEJM（Harter P, et al.A randomized trial of lymphadenectomy in patients with advanced ovarianneoplasms. N Engl J Med 2019;380:822-32）上，Harter和他的同事展示了LION試驗（Lymphadenectomy in Ovarian Neoplasms,卵巢癌的淋巴結切除術），細緻的試驗設計克服了許多隨機試驗的缺陷。

該研究從2008年12月至2012年1月，共篩查了1895例IIB-IV期的初治晚期上皮性卵巢癌患者，對符合研究入組標準即術中完全切除肉眼瘤灶（R0切除）、且臨床/影像學盆腔和腹主動脈旁淋巴結陰性的647例晚期卵巢癌患者在術中隨機分配至淋巴結清掃組（323例）或不進行淋巴結清掃組（324例）。

經歷了淋巴結清掃的患者，中位切除57枚淋巴結（35枚盆腔淋巴結和22枚腹主動脈旁淋巴結）。非淋巴結清掃組中位總生存期（OS）69.2個月，淋巴結清掃組65.5個月（淋巴結清掃組死亡風險比，1.06；95%CI，0.83-1.34；P=0.65），中位無進展生存期（PFS）兩組均為25.5個月。淋巴結清掃組發生嚴重術後併發症更多（如二次開腹手術，12.4%vs 6.5%，P=0.01；術後60天內死亡率，3.1%vs 0.9%，P=0.049）。

結論認為，在腹腔內腫瘤肉眼完全切除、術前/術中顯示淋巴結正常的晚期卵巢癌患者，系統性盆腔和腹主動脈旁淋巴結清掃並未延長患者的OS或PFS，術後併發症發生率更高。

該研究新奇的試驗設計解決了之前所有研究存在的問題。尤其是參與的醫學中心在參與臨床試驗之前要評估其手術質量。為了評價系統淋巴結切除這一單一因素對於改善生存的意義，該試驗隻接受達到R0的進展期卵巢癌患者納入試驗，並隨機分組。排除了肉眼可見淋巴結轉移的患者。淋巴結通過腹股溝韌帶到腎靜脈的腹膜後間隙直接觀察，而不是簡單地觸診。

隨機對照試驗結果令人滿意，中位PFS為26個月，中位OS為67個月，組間差異沒有統計學意義。Panici團隊之前的試驗顯示接受了淋巴結切除的患者PFS而不是OS的改善。在LION試驗中，研究者沒有詳細說明標準的隨訪時間表，但是任何潛在的差異都沒有反映在OS中，兩組間OS無差異也支持盆腹腔內病灶是卵巢癌相關死亡最常見的原因，任何潛在的淋巴結複發率的升高並不影響患者的預後。

LION研究是一項非常好的RCT研究，其設計嚴謹、證據充分、結論可靠，為指南提供了A級證據。然而，LION研究能否終結晚期卵巢癌淋巴結清掃的爭議，還需要更加慎重對待。

循證證據，無非就是是實事求是。這是醫學、醫師應有的科學態度，也是病人健康必需的守護盾牌。

一個人越高大，他的陰影也就可能越長，除非他頭上頂著光明。一個人是這樣，一個行業也是這樣。醫學正是當今最偉大的行業之一。然而，循證證據在展示現代醫學偉大成就的同時，也讓我們看到了它可能正在留下的陰影。

19世紀後葉，醫學與科學結合，理性成了醫學的主旋律，唯有科學可以解釋的才是可信的，唯有科學上可信的才是可接受的。人們因為科學道理而接受檢查，也因為原理科學而接受治療。深奧的生物醫學知識和原理很大程度上影響著人們在健康和醫療上的選擇和行動。這使得人們對原理深奧的醫學科技趨之若鶩，也使得科學不能解釋的中醫門可羅雀。

然而，越來越多的事實證明，生物學原理不等於臨床上實際有用的療效。療效必須通過在人群中在重要臨床結局指標上的測試才能證實，隨機對照試驗是驗證療效最可靠的方法。幾十年的隨機對照試驗研究，給無數醫學新科技走進實踐鋪下了堅實的路基，也發現越來越多的人們曾篤信無疑的醫治方法的療效基礎在塌陷。醫學實踐已不能承擔繼續忽視人群研究實證證據的代價。

循證證據由此而生。醫學實踐就此又回歸到了「不管白貓黑貓」的模式，耗子身上令人驚喜的發現不再容易打動醫生和病人的心扉。這使得發展和沉默了幾十年的臨床研究開始全面受到青睞，正式走入醫學研究的殿堂，與基礎研究分庭抗禮，成為醫學主流雜誌爭相報導的寵兒。循證證據作為如何利用人群研究證據進行醫學實踐的學問，成了每個醫生的必修課。

臨床研究在中國「磕磕碰碰」地走了20多年。曾被熱捧，更被後來誤解、曲解、瞎解，被誤用、亂用、濫用，最後被質疑、嘲諷，甚至反對。如果我們因此就扔掉循證證據，最後受損的必然是醫學本身，是每一個醫生敬重的事業，是每一個病人寶貴的健康。

一個事業發展的「成色」反映著它背後的精神和性格。

LION研究是一項令人信服的的RCT研究：

一、該研究結論：

晚期卵巢癌患者，術中達到肉眼無殘灶（R0切除）且淋巴結陰性的，可以不進行盆腔/腹主動脈旁淋巴結清掃。本結論顯然不適合推廣到所有晚期卵巢癌患者，更不適合擴大到所有卵巢癌患者。

二、手術相關的隨機對照臨床研究如何進行？如何迴避研究者/手術醫生在選擇患者及執行手術過程中的主觀因素？LION研究堪稱榜樣：

嚴禁的實驗設計

LION研究目的明確，回答晚期上皮性卵巢癌患者術中R0切除、淋巴結陰性的情況下，是否需要做淋巴結清掃？因此研究者剔除了影響預後的其他因素，而隻考慮淋巴結清掃與否這一單一因素，使得研究更具有可比性。

嚴格的質量把控

1）研究者資質的標準化評估：

① 在參加臨床試驗前12個月，各分中心研究者需提供手術和病理資料，證明其能夠熟練完成系統性淋巴結操作且切除足夠數目的淋巴結；

② 術前1天對疑似晚期卵巢癌患者的註冊登記，否則不予隨機入組。這反映研究者能否按照臨床標準進行臨床實踐的能力，同時也避免了術者術中選擇的偏倚。

2）首次引入術中隨機入組的概念，當術中完成晚期卵巢癌的R0切除術，按照要求由腹股溝韌帶打開後腹膜至腎血管水準，探查未發現陽性淋巴結後打電話，進入隨機分組。

3）參加臨床研究的各個中心實力相當：保證了至少每個中心有1例患者進入隨機分組，並且在高入組中心（≥21例患者隨機入組）對比低入組中心（<20例患者隨機入組）中，約55% vs45%（P>0.05）進入隨機分組。

4）高質量的手術和術後治療的標準化：34.3%的晚期卵巢癌患者術中達到R0切除。完成的手術方式包括雙附件切除、大網膜切除、90%患者接受了部分腹膜切除（盆腔、結腸周圍區域、橫膈部位）、50%的患者進行了胃腸道切除、脾切除、部分肝門/小網膜切除、部分胰腺切除、部分肝切除和胸膜切除，淋巴結清掃組中位切除57枚淋巴結（35枚盆腔淋巴結和22枚腹主動脈旁淋巴結），超出了既往的報導；而術後淋巴結清掃組中80.5%的患者以及83.9%的非淋巴結清掃組患者接受了卡鉑聯合紫杉醇加或不加貝伐單抗的後續全身化療。

確切的實驗數據

1）淋巴結清掃組和非淋巴結清掃組中基線基本一致。

2）依賴高質量的手術（更高的R0切除率）和標準的術後化療，以及各研究中心參與臨床研究的經驗，R0切除的患者獲得較以往報導的晚期卵巢癌更好的預後，中位PFS超過25個月，而中位OS超過5年。

可靠的實驗結果

1）晚期卵巢癌術中R0切除、淋巴結正常的患者不做淋巴結清掃較做淋巴結清掃有更好的預後。

2）儘管清掃淋巴結組中55.7%的患者淋巴結（+），仍然沒有生存獲益。

3）淋巴結清掃組患者發生二次開腹手術和術後60天內死亡等嚴重術後併發症發生率較非淋巴結清掃組顯著增多。

令人信服的結論

晚期卵巢癌R0切除、淋巴結正常的患者，系統性盆腔/腹主動脈旁淋巴結清掃與不進行淋巴結清掃相比，不改善預後，而帶來更高的術後併發症。