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B肝開發新藥靶點,cccDNA抑製劑,開發階段未在臨床評價_全球

共價閉合環狀DNA(cccDNA)作為HBV轉錄模板,pgRNA作為HBV複製模板,因此,目前全球有一些期刊文獻中記錄針對cccDNA研發藥物是治療HBV感染的有效方法。例如,許多小分子的已發展為序列特異性RNA引導的核酸酶和蛋白質,它們可以阻斷cccDNA形成,並增強破壞,在刺激縱橫諜海同時,抑製其轉錄。

B肝開發新藥靶點,cccDNA抑製劑,開發階段未在臨床評價

全球目前基於cccDNA研發藥物的靶點稱為cccDNA抑製劑,比較有代表性的是,轉錄激活因子樣(TAL)效應核酸酶(TALENs)切割序列特異性DNA靶點,或是使用聚集規則間隔短回文重複序列的(CRISPR)/CRISPR相關9(Cas9)系統編輯基因,顯示出抗病毒作用。目前,全球已有研究人員發現,通過組蛋白修飾和cccDNA甲基化進行的表觀遺傳修飾,可以在不改變DNA本身的情況下,把活躍轉錄的DNA,修飾成為非活性狀態。

基於cccDNA抑製劑潛在研發方向就包括直接基因編輯劑、表觀遺傳修飾劑、DNA失穩劑等,當然它們都還處於開發階段,還沒有在臨床試驗中得到評價。除了人們關心的cccDNA,中和HBV重組人單克隆抗體是另外一種科學家找到的治療慢性B肝新方向。所謂中和,即Hepabig基因(lenvervimab),它是一種結合B肝表面抗原(HBsAg)中和B肝病毒的重組人單克隆抗體。

這種化合物,不但抑製B肝病毒進入肝細胞,並且還通過顯著降低B肝表面抗原水準,以增強免疫反應。中和的作用機制,可以包括通過形成免疫複合物中和環狀病毒粒子或表面抗原,以及通過結合B肝表面抗原,抑製B肝病毒再次進入。在一項前瞻性、開放標記的I期臨床試驗中,對B肝e抗原陽性(大三陽患者)分別給予單劑量和多劑量的lenvervimab,4種不同劑量(分別為80000 IU、120000 IU、180000 IU或240000 IU);

而B肝e抗原陰性的慢性B肝(小三陽患者)自然或NA治療後,出現病毒學抑製。研究結果表明,Lenvervimab顯示出良好耐受性,以及基線B肝表面抗原水準和持續B肝表面抗原丟失之間的相關性。目前,這個方向的研究藥物正在進行一項隨機、雙盲、IIa期研究,以評估其與NAs聯合使用的療效和安全性(試驗數據和進展來自:2020年12月28日,International Journal of Molecular Sciences)。

業內人士,還比較關心免疫方向開發的全球B肝在研新藥。所謂免疫治療新藥,在慢性B肝領域一般指免疫調節療法或間接抗病毒藥物的開發。慢性B肝患者自身的先天性和HBV特異性免疫反應較弱。慢性B肝病毒感染,導致T細胞功能衰竭,這種狀態的主要特徵是效應細胞毒性活性差、細胞因子生成受損,以及多種抑製性受體的持續表達。

因此,目前全球基於免疫調節這個靶點,研究人員認為,識別在用免疫調節劑恢復HBV特異性免疫應答的治療策略中是比較重要的。但是,事實上到目前為止,基於這種靶點,即免疫調節劑的研究結果還是令人失望的。cccDNA是B肝病毒複製模板,由於目前已獲批上市抗病毒藥物,無法直接作用cccDNA,因此,HBV經常在停藥後再度被激活。

介紹的cccDNA抑製劑方向,也還停留在開發階段,還沒有在臨床試驗中得到評價。雖然,目前全球有許多新的治療HBV方法,全球醫藥學家還需要通過臨床前或III期臨床試驗結果進行驗證。返回搜狐,查看更多

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