獲得諾獎的腫瘤免疫療法，離我們還有多遠？

作者：張洪濤（筆名「一節生薑」，賓夕法尼亞大學醫學院研究副教授，著有《吃什麼呢？舌尖上的思考》、《如果舌尖能思考》）：yjsjusa>

2018年10月1日，諾貝爾生理學或醫學獎揭曉，獲獎者為美國免疫學家詹姆士·艾利森（James Allison）和日本生物學家本庶佑（Tasuku Honjo），他們對腫瘤免疫治療做出的巨大的貢獻獲得世人點贊。

艾利森的研究跟CTLA－4有關，而本庶佑則是首先發現了免疫細胞上的PD-1。這兩個分子都跟調節體內免疫系統對癌細胞的監管有關，阻斷這些分子的功能，讓他們無法發揮作用，就成為一種對癌症治療的手段，簡稱腫瘤免疫治療。

聽到這個消息，很多人的反應是：這個獲獎的理論全面應用到癌症治療還需要有多久？

呵呵，腫瘤免疫治療不是未來，腫瘤免疫治療的時代已經到來，美國FDA（食品藥品監督管理局）已經正式批準了七款腫瘤免疫治療的抗體藥物，其中的O葯和K葯，也已經在中國正式銷售了。

1. 什麼是腫瘤免疫治療？什麼又是免疫檢查點阻斷療法？

腫瘤免疫治療，其實是一大類對於腫瘤、癌症的治療方式，只要是治療機理上利用了免疫系統、免疫細胞，都可以歸入此類。

在腫瘤免疫治療到來之前，癌症的藥物治療方式主要有化療和靶向治療，如今患者有了更多、更好的治療選擇。需要指出的是，這些治療並不是互相排斥的，在有的情況下，聯合治療能夠帶來更好的效果。

大家平時裡也聽過「提高免疫力、防癌抗癌」這樣的說法，很多保健品所謂「功效」，也都以「提高人體免疫力」為噱頭。

確實，自從癌症成為危害人類健康的主要疾病以來，現代醫學一直在努力探索通過提高免疫系統功能對癌症進行治療的方法。不過保健品宣傳的「提高免疫力」的功能，其實只是一種概念，到底有什麼效果？從來沒有被認真證明過。

如今被證明有效的腫瘤免疫治療有兩種，一種是免疫檢查點阻斷療法，另外一種是CAR－T免疫細胞治療（嵌合抗原受體 T 細胞免疫療法，通過設計嵌合抗原受體，將 T 細胞靶向到癌細胞抗原來治療癌症，即利用病人自身的免疫細胞來清除癌細胞。），艾利森和本庶佑獲得諾貝爾獎的研究，都屬於免疫檢查點阻斷療法。

免疫檢查點是個什麼概念？可以把免疫細胞想像成負責安檢的武警，路過的細胞都要查一查，如果看到癌細胞，便會將其查殺處理掉。

別看免疫細胞那麼威風，但是他們有一個軟肋，就是身上有好多「鎖」，是免疫細胞發揮作用的掣肘，一旦這些鎖被鎖住，免疫細胞就失去了對癌細胞的攻擊能力。本庶佑發現的PD-1，就是一把這樣的鎖。

很不幸，能鎖住這些鎖的鑰匙，經常落到「壞人」腫瘤細胞手裡。說一個人能乾，會說這人有兩把刷子，而要說一個癌細胞能搞事，就會說它有兩把鑰匙，能夠掣肘免疫細胞！

大家可以腦補一下，掛著幾把鑰匙的癌細胞，大搖大擺地從免疫細胞面前吃飽太閒過去，免疫細胞拿他們可沒有辦法。PD-1的天然結合分子PD-L1，就是一把這樣的鑰匙。

1992年，本庶佑實驗室發現了免疫細胞上的PD-1之後，對這個蛋白的功能其實並不十分清楚[1]。

1999年，他的實驗室發表了敲除PD-1基因敲除小鼠的研究結果，算是和小老鼠確認過眼神，通過小鼠的實驗證明了PD-1有免疫抑製功能，而消除這個PD-1基因後，老鼠就表現出強大的免疫功能，甚至導致自身免疫疾病癥狀[2]。

PD-1蛋白和CTLA－4的前世今生

另一方面，耶魯大學的華裔科學家陳列平在1999年從正常細胞和腫瘤細胞裡其實也找到了PD-L1，只是對其具體功能不清楚[3]。

一開始，陳列平並沒有把他們的發現和PD-1聯繫起來，他們為自己發現的蛋白取了另外一個名字：B7-H1。一年之後，通過本庶佑與美國Gordon J. Freeman 、Clive R. Wood 實驗室的合作研究才發現，本庶佑要找的PD-L1, 其實就是B7-H1[4]。

2002年，陳列平實驗室發現腫瘤細胞表面表達的PD-L1，確實有這種限制免疫細胞的作用，能讓癌細胞躲過免疫監控，在腫瘤的動物實驗模型裡瘋長[5]。

根據這個發現，陳列平實驗室用單克隆抗體阻斷PD-L1和PD-1的結合，在小鼠腫瘤模型中取得了很好的治療效果[6]。不過， 2002年7月，本庶佑已進行了專利申請，提出了用PD-L1和PD-1的阻斷抗體來進行腫瘤免疫治療。

花開兩朵，各表一枝。克隆CTLA-4的基因，其實是1987年法國Pierre Golstein實驗室的貢獻[7]。

1991年，Peter Linsley實驗室證明了CTLA-4的天然結合配體是CD80 [8]。但是到這個時候，大家都不知道CTLA-4和CD80究竟有什麼關係。

1994年，Jeffrey Bluestone用抗體阻斷了CTLA-4和配體的結合，發現免疫反應有顯著增強，因此提出CTLA-4有免疫抑製功能[9]。

1995年, 加拿大Tak Mak和美國Arlene Sharpe的研究又成功補刀，同時證明CTLA-4基因敲除的小鼠會自發出現嚴重的自身免疫性疾病，並迅速死亡[10, 11]，進一步證明CTLA-4有免疫抑製的功能。

艾利森的重要貢獻，在1996年才表現出來。在這一年，他的實驗室發表了動物實驗的論文，證明可以用CTLA-4抗體來增強免疫，進行腫瘤治療[12]。

應該是這個研究，奠定了艾利森在江湖中的地位，而他也在2006年第一次提出了「免疫檢查點」的概念，並把PD-1/PD-L1都包括了進來。對比PD-1/PD-L1 和CTLA-4的研究進程，陳列平和艾利森是可比的，他們同樣都是用抗體在動物腫瘤模型中進行了試驗，證明了免疫檢查點阻斷有杠杠的抗癌效果，但如果從「免疫檢查點」這個研究方向上看，艾利森的試驗早發表了7年。

因此，免疫檢查點的研究是一個很複雜的事，太多的人都做出了貢獻，而諾貝爾獎只允許三人領獎，不見得能很公道地給予每個人應有的點贊。

作為吃瓜群眾，只需要明白對免疫檢查點的阻斷，其實就是搞一塊橡皮泥（抗體），糊住「鑰匙」（PD-L1, CTLA-4）或者「鎖」（PD-1），這樣癌細胞就不能把免疫細胞的功能鎖起來了。

2. 現有的免疫檢查點阻斷療法有哪些臨床應用？免疫療法全面應用會帶來哪些革命性的變化？

如今，美國FDA已經正式批準了七款用於免疫檢查點阻斷的抗體藥物，用於治療多種癌症！這其中只有一款是靶向CTLA-4，其餘六款都是分別針對PD-1或者PD-L1的抗體。

這些藥物主要都是針對晚期的癌細胞，目前只有I葯被獲準用於非晚期的非小分子肺癌，O葯則可以在中晚期黑色素瘤患者手術切除之後進行輔助治療。

在中國，O葯和K葯在今年6、7月份相繼獲得批準，而且都迅速開始了正式銷售。但是，這並不表示中國的市場的免疫檢查點抑製藥物就成熟了，大陸的此類藥物正在進行臨床研究，有幾家公司進展比較領先，包括信達、恆瑞、君實和百濟，應該能夠儘快上市。

這些免疫治療效果到底有多好呢？我們不妨來看一看美國前總統吉米·卡特的病例：

2015年8月，91歲高齡的美國前總統吉米·卡特召開了新聞發布會，宣布自己確診罹患晚期惡性黑色素瘤！卡特的病情非常不容樂觀，因為腫瘤已轉移至腦部。作為治療，醫生已經動手術切除肝臟，並將針對腦部四個惡性黑色素瘤轉移病灶進行放射治療。同時，卡特也開始接受K葯的治療。

2015年12月6日，卡特發表聲明說，最近一次的腦部核磁共振掃描，發現此前在他大腦中出現的黑色素瘤已經不見了，也沒有看到新的癌細胞病灶。

2016年3月，卡特告訴了大家一個好消息：複查結果不錯，癌細胞還是不見蹤跡!

今年10月1日，卡特度過了他的94歲生日，仍然處於癌症後的完全緩解期！

卡特總統和妻子

對於卡特的這種情況，在以前是不可想像的，靠化療不可能很好控制住病情，更不太可能出現完全緩解！

當然，卡特只是單個病例，並不意味著每個癌症患者都能通過免疫治療達到完全緩解。但是，臨床試驗的結果已經表明，在很多種癌症中，免疫檢查點阻斷療法的治療效果都很顯著。

以發病率和死亡率雙高的肺癌為例，大約30%～35%屬於PD-L1高表達（>50%）的晚期非小細胞肺癌，以前只能使用化療，但是如今只需要使用K葯，就能讓晚期患者大大延長生存期。

從目前的臨床使用情況來看，有一部分接受免疫檢查點阻斷療法的患者，效果特別好，病情一旦出現緩解，持續時間可以很長。最初接受治療的一些晚期患者，已經生存了10年以上，這在化療的時代是不可想像的。

重要的是，免疫檢查點阻斷療法所帶來的革命性的改變，並不是局限於某種癌症，而是幾乎全面開花，給廣大的腫瘤、癌症患者帶來了希望。

據統計，全世界目前在進行臨床或臨床前研究的免疫檢查點抗體，有超過160 個，而截止到2017年9月，總共有1105個涉及免疫檢查點抗體的臨床試驗在進行，大部分試驗都是在驗證這些藥物是否可以聯合化療或者其他治療方法，以達到更好的治療效果[13]。

3. 哪些人可以使用免疫檢查點阻斷療法？

免疫檢查點阻斷療法雖然很有效，但不是萬能的。比如說K葯，被批準了用來治療任何一種晚期的腫瘤，但是有個條件，就是患者必須檢查出來是dMMR 或者MSI-H。

這裡dMMR 、MSI-H都是生物標誌物，前面提到的K葯在非小細胞肺癌一線治療中使用的PD－L1>50%，也是生物標誌物，用於預測患者對治療是否更有效。

目前跟此類治療的常見生物標誌物為：PD-L1，dMMR，MSI-H，還有TMB。之所以有那麼多的生物標誌物，是因為沒有哪一個可以完美地預測出治療的有效性。

但是，需不需要每個患者在治療前都先進行一下相關的生物標誌物的檢查呢？這需要看具體是什麼癌，比如晚期黑色素瘤就不需要，因為整體治療效果很好，但如果是肺癌，晚期患者一線單獨使用K葯治療的話就需要，無法進行手術的III期患者在放化療之後，使用I葯維持治療則不需要。

總之，這完全取決於具體藥物和具體適應症的要求，無法一概而論。

生物標誌物的檢查也是一個麻煩的事，有的是通過免疫組化染色，有的是基因測序。

要解除生物標誌物的限制，就需要通過聯合化療等治療方式，以提高整體治療效果。對一些癌症來說，目前的臨床試驗已經證明這確實可以做到。

但是，對於患者來說，最重要的問題卻是：一個有效的治療方法，是否就是對自己最合適的方法？比如對於有EGFR、ALK敏感突變的非小細胞肺癌患者，應該首選靶向治療，而不是時髦的免疫治療。

4. 免疫檢查點阻斷療法可能會帶來什麼樣的副作用？

相對來說，免疫檢查點阻斷療法的副作用優於傳統的化療。想想卡特的治療，一個90多歲的老人，很難想像可以扛住化療的副作用，但是對於K葯，卻表現出很好的耐受性。

當然，這些免疫療法也不是就沒有副作用，相關的副作用可以在很多器官或組織出現，最常見的是皮膚、結腸、肺、肝臟和內分泌器官（如腦垂體或甲狀腺）。

一般來說，這些副作用大多為輕度至中度，表現為可逆性，及早發現並妥善處理後沒有嚴重後果。

具體說來，免疫檢查點阻斷療法最常見的副作用是皮膚癥狀（如皮疹和瘙癢），CTLA-4抗體的副作用中胃腸道癥狀（如腹瀉）比較常見，而PD-1 / PD-L1抗體的對甲狀腺功能的影響比較常見。

如果出現嚴重或者非常嚴重的副作用，治療需要停止，也需要專科醫生對副作用的癥狀進行治療，比如皮疹需要看皮膚科醫生。

對於患者來說，出現了副作用，不見得就是毫無希望了，比如研究發現，使用皮質類固醇激素來抑製免疫反應的癥狀，不一定會對治療效果有影響[14]。而即便是因為副作用而停止治療，也不意味著對治療效果有嚴重影響。

腫瘤免疫治療的時代雖然到來了，但是一切只是開始，還有很多研究在進行，目的是為了讓更多的患者獲得更好的治療。

參考文獻：

1. Ishida, Y., et al., Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J, 1992. 11(11): p. 3887-95.

2. Nishimura, H., et al., Development of lupus-like autoimmune diseases by disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor. Immunity, 1999. 11(2): p. 141-51.

3. Dong, H., et al., B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. Nat Med, 1999. 5(12): p. 1365-9.

4. Freeman, G.J., et al., Engagement of the Pd-1 Immunoinhibitory Receptor by a Novel B7 Family Member Leads to Negative Regulation of Lymphocyte Activation. The Journal of Experimental Medicine, 2000. 192(7): p. 1027.

5. Dong, H., et al., Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med, 2002. 8(8): p. 793-800.

6. Strome, S.E., et al., B7-H1 blockade augments adoptive T-cell immunotherapy for squamous cell carcinoma. Cancer Res, 2003. 63(19): p. 6501-5.

7. Brunet, J.F., et al., A new member of the immunoglobulin superfamily--CTLA-4. Nature, 1987. 328(6127): p. 267-70.

8. Linsley, P.S., et al., CTLA-4 is a second receptor for the B cell activation antigen B7. J Exp Med, 1991. 174(3): p. 561-9.

9. Walunas, T.L., et al., CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation. Immunity, 1994. 1(5): p. 405-13.

10. Waterhouse, P., et al., Lymphoproliferative disorders with early lethality in mice deficient in Ctla-4. Science, 1995. 270(5238): p. 985-8.

11.Tivol, E.A., et al., Loss of CTLA-4 leads to massive lymphoproliferation and fatal multiorgan tissue destruction, revealing a critical negative regulatory role of CTLA-4. Immunity, 1995. 3(5): p. 541-7.

12. Leach, D.R., M.F. Krummel, and J.P. Allison, Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science, 1996. 271(5256): p. 1734-6.

13. Tang, J., A. Shalabi, and V.M. Hubbard-Lucey, Comprehensive analysis of the clinical immuno-oncology landscape. Annals of Oncology, 2017: p. mdx755-mdx755.

14. Garant, A., et al., Concomitant use of corticosteroids and immune checkpoint inhibitors in patients with hematologic or solid neoplasms: A systematic review. Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2017. 120: p. 86-92.

6.Renehan, A.G., M. Zwahlen, and M. Egger, Adiposity and cancer risk: new mechanistic insights from epidemiology. Nat Rev Cancer, 2015. 15(8): p. 484-98.

圖片來源：圖蟲創意