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一例白血病治療的罕見病例報告

譯 / 黃聖健

編 / HLR

這是一張彩色電鏡掃描影像,其中紅色的是白血病細胞,正被一個CAR-T細胞(黃色)攻擊。CAR-T基因治療指的是一種重塑人類免疫系統用以攻擊癌症細胞的療法。但在最近報導的一個案例中,一個癌症細胞被基因重塑,從而逃避免疫監測並最終促發致死性疾病複發。

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一例極不尋常的患者死亡事件暴露出這種開創性癌症療法的一個弱點:一個被該療法基因修飾的癌症細胞擺脫患者控制並導致致命複發。

該療法是免疫療法的一種,通過基因工程改造患者自身的白細胞來對抗癌症。它被稱為「活的藥物」,能給那些瀕臨死亡的白血病患者帶來持久緩解的希望。這其中包括Emily Whitehead,她是第一個接受治療的孩子,那年她六歲(2012年)。

該療法並非屢試不爽,其潛在副作用極其危險,甚至危及生命。不過醫生們已經學會如何處理這些風險。但最近報導的一案例中,患者非但沒有從中收益,卻得到適得其反的結果。

該患者20歲,患有侵襲性白血病。這種療法不僅改變了抗癌基因,而且不經意間改變了白血病細胞的基因。這種改變使得具備相同基因改造的免疫細胞無法發現癌細胞的存在。

研究人員指出,該病例證實了一個長期存在的假說:只需一個惡性細胞就可以產生致命的癌症。該研究發表在《自然醫學》雜誌上。

起初,患者得到完全緩解。但與此同時,混跡此間的「敵對分子」也被成功改造,並不受控制地增殖出數以億計的白血病細胞。正是這些細胞在九個月後使疾病複發並最終徹底摧毀患者。

患者細胞改造於賓夕法尼亞大學,這裡是費城兒童醫院和製藥巨頭諾華合作開發CAR-T療法的基地。該療法是實驗性的,是一項研究的一部分。

研究人員表示,該病例是一罕見事件,從未發生過。並且,無任何證據表明,諾華或其他醫藥公司改造的細胞存在過這種問題。

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與該病例相對應的是今年五月份報導的另一病例。研究發現,被基因改造的單個免疫細胞可以不可逆地複製並與疾病作鬥爭。

死亡的患者患有B細胞急性淋巴細胞白血病,經過標準治療後數次複發,最終選擇在費城兒童醫藥進行CAR-T細胞治療。

為了保護患者隱私,該大學拒絕透露患者何時接受治療。但他參加的這項研究從2011年8月到2016年9月都在招募患者。

患者CAR-T治療複發後,研究人員對其血液中的所有白血病細胞做了檢測,發現白血病細胞都被基因改造並具有相同特徵,表明它們來自相同的細胞。研究結果震驚了研究人員,據他們所知,這是接受治療的數百名患者中,唯一一例已知白血病細胞被改造並導致複發致死的病例。

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「這是非常罕見的,」該大學醫學院助理教授,也是該文章第一作者Marco Ruella說。他強調,對於許多患者來說,當其他療法失效時,CAR-T仍然是最佳選擇,而且很可能是唯一的選擇。

▲ Joseph A. Fraietta博士(左) 和 J. Joseph Melenhorst 博士 (右)

「但我們需要對病人進行密切監控,並改善細胞製作工序,」Ruella博士說。他還指出,該結果強調了研究每位CAR-T治療複發患者的重要性,以便找出複發原因。

該療法需要從患者身上移除白細胞以獲得T細胞,它們是免疫系統的「鬥戰士」。然後將T細胞暴露於攜帶基因工程改造的病毒中,使它們能夠識別並殺死癌細胞。接下來,被改造的免疫細胞被回輸患者體內。

Ruella博士說,在這個過程中,一些白血病細胞也會與T細胞一起被捕獲。但它們通常會自行死亡,或者被重編程的T細胞殺死。至於為什麼會有一個癌症細胞在患者轉運站化並存活下來,則不得而知。

但他表示,該大學將致力於確保惡性細胞從其工程化T細胞中清除。賓夕法尼亞大學將其研究許可給諾華公司,該療法於2017年8月獲美國食品和藥品安全管理局(FDA)批準。該療法以Kymriah命名,是第一個癌症的基因治療方法,具有裡程碑意義。其治療費用為475,000美元。

諾華公司發言人Julie Masow在一封電郵中聲明,用於治療死亡病人的細胞是在賓夕法尼亞大學而非諾華公司製造的,諾華公司採用了不同的製造工藝。

該公司也同時聲明:「我們有超過400名患者接受了Kymriah治療,但無任何患者發生過這種情況。」

該公司還表示,諾華公司已經採取了各種措施來消除其產品中的白血病細胞,並且建立了一個檔案登記處,以便在治療後15年監測Kymriah患者。

博士畢業於中國科學院,美國安德森癌症中心博士後,方向為淋巴瘤轉化醫學。現在深圳微芯生物從事創新葯研發工作。

[email protected]

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