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B肝有希望藥物靶點,圍繞衣殼自組裝,如何理解候選藥物機制?_開發_調節劑_病毒

在2022年歐洲肝髒國際大會以來,全球科研人員已經陸續描述了不同類型的B肝病毒衣殼組裝調節劑(CAM),CAM分子也成為一類有前途的抗病毒藥物。

B肝有希望藥物靶點,圍繞衣殼自組裝,如何理解候選藥物機制?

雖然,全球已經開發了安全系數很高的預防性疫苗和針對B肝病毒的逆轉錄酶的抑製劑,例如核苷(酸)類似物(NAs),但這些方法還很少能夠實現較高比例的功能性治愈甚至完全治愈HBV。

在針對HBV的藥物開發過程中,難點主要受到細胞外染色體病毒基因組——俗稱共價閉合環狀DNA(cccDNA)的持續存在,阻礙了更理想的藥物開發進程。

過往已獲批抗病毒療法可以讓細胞中的cccDNA轉錄維持不活躍狀態,但這種方法無法長期控制疾病。各種臨床研究數據也表明,例如長期接受核苷或核苷酸類似物的受試者,有較高比例會出現HBV耐藥性突變體。今天恰好是周末,小番健康有時間,就向大家介紹一下,藥物科研人員開發衣殼組裝調節劑的初衷。

小的HBV基因組僅編碼 7 種蛋白質,每一種蛋白質在B肝病毒生命周期中都有著不同功能。因為HBV複製周期十分複雜,最可能有效方法是通過針對HBV複製周期中不同步驟的藥物組合來設計創新藥。

B肝病毒衣殼的自組裝,是應對抗HBV藥物耐藥性極低的一個有希望分子靶點,因為即使能夠讓衣殼組裝動力學的發生微小變化,也可能損害到病毒基因組的包裝和釋放。由於衣殼的自組裝是一種病毒特異性過程,在人體中沒有類似物,因此破壞這個過程就是一種可以考慮的潛在有效策略,進而開發候選藥物。

目前為止,藥物化學主要研究小分子對酶和受體的影響。從藥物化學的角度,在過往 10 年中,科學家已經發現並開發了幾種雜芳基二氫嘧啶 (HAP) 類化合物,比如我國東陽光藥科學家開發的GLS4(甲磺酸莫非賽定),它屬於衣殼組裝調節劑中比較有代表的候選藥物,有時我們也將它稱為核心蛋白變構調節劑。

GLS4的作用機制是什麽?

這種CAM被發現,能夠通過干擾病毒衣殼的正確自組裝,進而抑製B肝病毒複製和導致異常衣殼結構的形成。在其以往曾經公布的臨床試驗數據,它能夠產生強而持久對病毒核酸的抑製作用,但這類CAM也有一些問題,即比較普遍的高毒性。而GLS4則顯示出是毒性相對較低的一種CAM化合物。

當前,科學家在發現新型B肝病毒衣殼組裝調節劑的過程中,也更重視尋找既有效,而且毒性還比較小的CAMs。就比如上一篇文章提及的羅氏製藥科學家開發的在研B肝新藥R07049389(RG7907)就屬於新的 HAP 化合物,也是有希望的臨床試驗候選者。

小番健康結語:到目前為止,已經更新了在2022年歐洲肝髒國際大會上發表的50份全球在研B肝新藥最新數據,大部分在本屆大會上介紹的進展都已經向大家詳細介紹。其中,大部分研究數據都是積極的,只有3份進展是有關終止候選藥物臨床開發。如有時間,小番健康還會詳細向大家介紹一些有關慢B肝創新藥開發初衷、作用機制以及最新的臨床前或臨床開發進展。返回搜狐,查看更多

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